具有E雜環(huán)的甾體結(jié)構(gòu)的樺木酸結(jié)構(gòu)類似物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、樺木酸(betulinicacid)是美國(guó)北卡大學(xué)藥學(xué)院于上世紀(jì)九十年代末從桃金娘科植物中提取分離出的具有明顯的抗HIV-1活性(EC50=1.4μM,TI=13)的五環(huán)三萜類化合物,美國(guó)北卡大學(xué)藥學(xué)院在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)其3-位羥基進(jìn)行不同酯結(jié)構(gòu)修飾和生物活性觀察,發(fā)現(xiàn)衍生物PA-457的抗HIV-1活性(EC50＜3.5×10-4μM,TI＞20000)顯著提高。而同時(shí)Mayaux等人對(duì)樺木酸C-28位側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成了一系列酰胺衍

2、生物,其中IC9564對(duì)HIV-1抑制活性強(qiáng),治療指數(shù)最佳(EC50=0.053μM,IC50＞10μM)。
　　 該兩類樺木酸衍生物既不是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑也不是蛋白酶抑制劑的作用機(jī)制。C-3側(cè)鏈修飾衍生物可以特異地?cái)_亂CA前體(p25)裂解成成熟的CA(p24),使得裝配的病毒顆粒缺損、無(wú)感染能力,即在病毒生命周期較晚期阻斷HIV-1的復(fù)制;而C-28側(cè)鏈修飾衍生物通過(guò)靶向HIV-1囊膜糖蛋白來(lái)抑制HIV-1囊膜介導(dǎo)的膜融

3、合,即在病毒生命周期較早階段發(fā)揮抗病毒融合的活性。
　　 目前樺木酸的來(lái)源主要依賴于植物提取或半合成,規(guī)模化生產(chǎn)的原料是目前需要解決的問(wèn)題之一。
　　 本課題組在長(zhǎng)期從事甾體及抗病毒(包括HIV-1)藥物研究中,首次發(fā)現(xiàn)一些簡(jiǎn)單甾體化合物具有明顯的抑制HIV活性。因此本課題旨在以來(lái)源方便、易進(jìn)行化學(xué)修飾的甾體骨架為母核,構(gòu)建與樺木酸類三萜化合物相似的五環(huán)結(jié)構(gòu),并在相應(yīng)活性位點(diǎn)(對(duì)應(yīng)于樺木酸骨架的C-3,C-4,C-20和

4、C-28)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,研究甾體骨架化合物的抗HIV-1活性及其構(gòu)效關(guān)系。
　　 本文以表雄酮和去氫表雄酮為原料,利用它們D環(huán)的17-羰基,在其16-位引入甲?；蚴遣蒗＜柞セ?然后與不同的四種肼縮合,成功的在甾體上引入有羧酸酯基取代和無(wú)取代的吡唑E環(huán)。并在3-位引入樺木酸結(jié)構(gòu)中的藥效團(tuán)3',3'-二甲基丁二酸酯結(jié)構(gòu),得到目標(biāo)化合物。全文共合成化合物56個(gè),其中41個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物,16個(gè)目標(biāo)化合物。
　　 對(duì)本

5、論文合成的部分中間體和目標(biāo)化合物送HIV生物活性測(cè)定,在所測(cè)化合物中,化合物20,21,30,38,在2.5μg/mL下具有較好的抗HIV活性。
　　 同時(shí)對(duì)本論文合成的一些化合物進(jìn)行了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物活性檢測(cè),送檢的化合物均顯示了一定的生物活性,其中化合物20(EC50=0.024μM,TI=8.40),21(EC50=0.015μM,TI=5.64),31(EC50=0.208μM,TI=4.60)和37(EC50=0

6、.033μMTI=4.66)活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照2-ME(EC50=0.50μM,TI=3.33)。
　　 本文在探索三條合成路線的合成研究工作中,發(fā)現(xiàn)了某些甾體骨架上遠(yuǎn)位結(jié)構(gòu)差異對(duì)反應(yīng)化學(xué)行為產(chǎn)生顯著影響的現(xiàn)象,進(jìn)行了初步的研究,在嘗試對(duì)在甾體的4-位引入二甲基的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了甾體D環(huán)取代基的不同對(duì)A環(huán)4-位二甲基化和3-位氧甲基化兩個(gè)反應(yīng)的選擇性有強(qiáng)烈的遠(yuǎn)程影響。參照文獻(xiàn)在甾體4-位引入二甲基的條件,對(duì)7個(gè)帶有4-烯-3酮結(jié)構(gòu),D