烯丙基型單羰基姜黃素類似物的設(shè)計、合成及活性評價.pdf

1、近年來急性肺損傷的發(fā)病率居高不下。大量研究表明炎癥因子在介導(dǎo)、擴增，延續(xù)炎癥性疾病如急性肺損傷的過程中起到至關(guān)重要的作用。實驗發(fā)現(xiàn)，白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）在急性肺損傷（ALI）的人和動物肺泡灌洗液中高表達。目前對急性肺損傷的治療方法主要有呼吸支持治療、糖皮質(zhì)激素等，并無特效藥。因此，通過開發(fā)抑制炎癥因子（如IL-6和TNF-α）表達的小分子抑制劑，減輕患者肺部炎癥反應(yīng)，是一種有效的治療急性肺損傷的方式。

2、>　　癌癥，是當(dāng)前社會的一個難題。其中膽管癌（CCA）是僅次于肝細胞癌的第二大常見的原發(fā)性肝癌，大概占所有原發(fā)性肝癌的15％。組織形態(tài)學(xué)上將膽管癌分為兩類，分別是肝內(nèi)膽管癌（IH-CCA）和肝外膽管癌(EH-CCA)。當(dāng)前手術(shù)治療并不能起到良好的效果，局部復(fù)發(fā)容易導(dǎo)致手術(shù)治療的失敗。因此，開發(fā)針對膽管癌的小分子抑制劑是一種新型的治療手段。
　　本課題組多年來致力于天然產(chǎn)物姜黃素的結(jié)構(gòu)改造研究，獲得了很多具有良好抗炎、抗腫瘤活性的單

3、羰基姜黃素類似物（MACs），如C66、WZ35等。為了獲得活性更好的、安全性更高的抗炎、抗腫瘤候選藥物，我們在小分子設(shè)計過程中引入烯丙基基團（存在于多種具有良好抗炎、抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物中，如Honokiol, piperkadsin A, Obovatol, Simonols A等），共設(shè)計、合成了含烯丙基基團的單羰基姜黃素類似物25個，其中結(jié)構(gòu)對稱的新化合物有15個，結(jié)構(gòu)不對稱的新化合物有10個。大部分化合物在初步抗炎、抗腫瘤活性

4、篩選中顯示出良好的抑制活性。在抗炎活性篩選中，化合物7a顯示出最好的抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥因子IL-6和TNF-α表達的活性，并且用7a的鹽酸鹽（水中溶解度達22.5mg/ml）處理急性肺損傷模型小鼠后總體生存率達40%。而在膽管癌的細胞活性篩選中，化合物6c顯示出最好的抗腫瘤效果，對膽管癌細胞系HUCCA、RBE和QBC-939的IC50值分別是8.7μM、8.9μM和9.3μM，優(yōu)于臨床現(xiàn)用抗膽管癌化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）的效

5、果（5-FU對三種膽管癌細胞的IC50值分別是13.4μM、19.3μM和16.1μM）。
　　綜上所述，本文共設(shè)計、合成了一類新型的含烯丙基基團的單羰基姜黃素類似物共25個，其中結(jié)構(gòu)對稱的新化合物有15個，結(jié)構(gòu)不對稱的新化合物有10個。首先，我們采用1H NMR、13C NMR、HRMS等方法對合成的新化合物進行結(jié)構(gòu)表征。接下來我們分兩部分分別評價了它們的抗炎和抗腫瘤活性。在抗炎活性篩選中，我們選取出細胞抑制活性最好的、穩(wěn)定性良