2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、蛋白激酶FGFR和IKKβ是近年來發(fā)現(xiàn)的與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的新型治療靶點。FGFR和IKKβ的小分子激酶抑制劑在靶向治療胃癌方面潛力巨大。然而這兩個靶點的抑制劑尚未成功開發(fā)出上市藥物,目前在研的激酶抑制劑大多是通過模仿ATP結(jié)構(gòu)去阻斷ATP與激酶結(jié)合而發(fā)揮作用的,往往造成了其激酶選擇性不太好,容易產(chǎn)生副作用和耐藥性。因此,開發(fā)全新作用機(jī)制的非ATP競爭性激酶抑制劑意義重大,代表了未來激酶抑制劑的一個重要開發(fā)方向。
  姜黃素

2、是具有良好抗腫瘤活性、低毒性的天然產(chǎn)物,其穩(wěn)定性不佳的最大缺陷可通過改造成單羰基姜黃素類似物(Monocarbonyl analogs of curcumin,MCACs)的策略得到明顯改善。近年來,尋找高效低毒的MCACs類抗腫瘤化合物研究成為了抗腫瘤天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造中的一個熱點。
  前期通過從課題組MCACs化合物庫篩選,得到了兩個非ATP競爭性FGFR1抑制劑A114、A117,具有良好的抗腫瘤活性及低毒性。在本文中,課題

3、組通過分步設(shè)計,保留MCACs基本化學(xué)骨架的方法,設(shè)計、合成了41個A114、A117的類似物。通過激酶活性、胃癌細(xì)胞活力篩選得到了兩個對胃癌細(xì)胞抑制活性良好的化合物D12、D15。Western Blot分析顯示D12、D15兩個化合物皆能劑量依賴性地顯著降低胃癌細(xì)胞中FGF2誘導(dǎo)的FGFR1及其下游ERK激酶的磷酸化程度,并有效增加細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白Cleaved-PARP的表達(dá),減少抗凋亡蛋白Bcl-2、細(xì)胞周期蛋白Cyclin

4、D1的表達(dá),從而產(chǎn)生誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡,阻滯胃癌細(xì)胞的分裂增殖。此外,Hoechst法、流式細(xì)胞術(shù)細(xì)胞周期抑制實驗的結(jié)果進(jìn)一步證明這一結(jié)論。通過初步的構(gòu)效關(guān)系分析及計算機(jī)輔助的定量構(gòu)效關(guān)系分析,明確了該類型抑制劑的藥效基團(tuán),為下一步繼續(xù)改造提供參考。綜上,D12、D15作為FGFR1抑制劑在靶向治療胃癌方面療效確切,有望成為抗胃癌候選藥物。
  另外,課題組前期還篩選得到兩個具有IKKβ激酶抑制活性的MCACs類化合物NA1、NC1

5、?;诶^續(xù)提高IKKβ激酶抑制活性的需要,本研究中采取不對稱類似物設(shè)計策略,合成42個NA1、NC1類似物。通過激酶抑制活性篩選到了多個良好IKKβ抑制活性的化合物。對活性最好的17個化合物進(jìn)行胃癌細(xì)胞增殖抑制能力篩選,結(jié)果顯示化合物Sla12顯著抑制胃癌細(xì)胞的增殖。
  總結(jié)地講,本文從課題組先前已經(jīng)篩選得到的兩類結(jié)構(gòu)不同的先導(dǎo)物出發(fā),設(shè)計并合成了不對稱類似物,并通過激酶、細(xì)胞層面上活性篩選,尋得FGFR1、IKKβ激酶抑制劑類

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