單羰基姜黃素類似物的設計及其穩(wěn)定性和藥理活性研究.pdf

1、目的： 1.設計含不同取代基不含β-二酮基的單羰基姜黃素類似物； 2.研究設計合成的含不同取代基的單羰基姜黃素類似物在體外的穩(wěn)定性以及在大鼠體內(nèi)的藥代動力學作用，探討其體內(nèi)外的穩(wěn)定性和代謝類型； 3.研究設計合成的含不同取代基的單羰基姜黃素類似物的藥理活性，包括抗氧化，抗菌活性，與姜黃素藥理活性作比較，探討其是否在藥理活性方面也有所提高。 方法： 1.姜黃素的結(jié)構(gòu)中含有β-二酮基團(圖1-1)。而

2、化合物9b是姜黃素去除β-二酮基團后的單羰基類似物，我們以化合物9b為先導化合物，在苯環(huán)上引入不同的取代基，羰基部位引入丙酮，環(huán)戊酮，環(huán)己酮，系統(tǒng)地設計新的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的單羰基姜黃素類似物(圖1-2)。 2.穩(wěn)定性 1)體外穩(wěn)定性：稱取適量的待測化合物，研磨均勻，混懸于0.3％的羧甲基纖維素鈉磷酸鹽溶液中，調(diào)節(jié)pH至7.4，將該溶液置于恒溫37℃黑暗環(huán)境中，分別于0h和75h取樣，高效液相色譜法測定化合物的含量，計算降解率。

3、 2)體內(nèi)藥代動力學：健康SD大鼠12只，隨機分成3組，每組4只，分別給予相同劑量的姜黃素(Curcumin)、B06、B14化合物，在不同的時間點眼眶靜脈叢采血，分離血漿，有機溶劑提取，用高效液相色譜法測定血漿中藥物含量，DAS藥動學軟件計算主要藥動學參數(shù)。 3.藥理活性 1)抑菌活性：將受測化合物用二甲基亞砜(DMSO)配制成高中低三個不同的濃度，LB培養(yǎng)基培養(yǎng)4種革蘭氏陽性菌和3種革蘭氏陰性菌。通過測量各個

4、化合物對這7種菌的抑菌圈的大小來觀察化合物的抑菌作用。 2)抗氧化活性：通過測定化合物對DPPH的清除率及測定各種受測化合物對小鼠肝臟脂質(zhì)過氧化物MDA和抗氧化酶SOD活性來觀察姜黃素類似物的抗氧化作用 結(jié)果： 1.設計了環(huán)戊酮(A)、丙酮(B)和環(huán)己酮(C)三個系列的含有不同取代基的單羰基姜黃素類似物。 2.體外穩(wěn)定性結(jié)果顯示75h后，姜黃素的降解率大于64％，所有類似物的降解率(降解率0～60％)均低

5、于姜黃素，其中部分化合物的降解率低于10％。體內(nèi)藥代動力學參數(shù)數(shù)據(jù)顯示給藥后，B14血藥濃度峰值(0.822μg/ml)和B06的血藥濃度峰值(4.1μg/ml)，比姜黃素(0.28μg/ml)都要高，且姜黃素的AUC0-t僅為0.628mg·h/L，總AUC0-∞也僅為0.74 mg·h/L，而B14的相應值為2.964和4.913mg·h/L，B06進入血漿中的藥量最大，AUC0-t和AUC0-∞值分別達到12.053和14.907

6、mg·h/L。B06和B14的半衰期也延長。 3.在藥理活性方面，部分化合物表現(xiàn)出比姜黃素更強的抗菌抗氧化活性，B09和C09對七種細菌都表現(xiàn)出很好的活性，特別是C09抑制腐生菌的作用與氨芐青霉素相當，抑菌圈大小為21mm，另外A12化合物對七種菌都表現(xiàn)出很好的活性，A04，B04，C04則表現(xiàn)出較弱的活性，化合物A13，A14，B13，B14，C13，C14對四種革蘭氏陽性菌具有較高的活性，但是化合物A14，C14比A13，C

7、13的活性好?？寡趸矫?，化合物A14和C14清除自由基活性較好，抑制率達到80.47％和84.64％，且對脂質(zhì)過氧化物MDA的生成抑制作用較強，對抗氧化酶SOD的活性有所提高。 結(jié)論： 1.設計了一系列不含β-二酮基團的單羰基姜黃素類似物 2.證實了單羰基姜黃素類似物無論在體外還是體內(nèi)都提高了穩(wěn)定性，具有比姜黃素更好的性能。 3.部分單羰基姜黃素類似物具有比姜黃素更好的抗菌活性 4.部分單羰基姜