設(shè)計黃腐酚等天然產(chǎn)物導(dǎo)向的抗炎和抗癌試劑及其機制研究.pdf

1、慢性炎癥在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此，抑制炎癥可以在一定程度上預(yù)防癌癥的發(fā)生。此外，活性氧（Reactive oxygen species,ROS）在癌癥的進程中同樣扮演著重要的角色。由于致癌原刺激、代謝活性的提高以及線粒體功能紊亂，癌細胞與正常細胞相比，呈現(xiàn)出升高的ROS水平來維持其不斷增值、侵襲和轉(zhuǎn)移的惡性表型。因此，相比于正常細胞，癌細胞更加容易受損于促氧化劑所導(dǎo)致的ROS進一步提高，達到其“ROS死亡閾值”。

2、>　　天然產(chǎn)物極其豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展的重要源泉。本論文選擇從食源性植物中提取的黃腐酚（Xanthohumol，XN）、姜黃素（Curcumin，Cur）和白藜蘆醇（Resveratrol，Res）作為先導(dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，試圖發(fā)現(xiàn)更優(yōu)的抗炎和促氧化抗癌試劑。主要研究內(nèi)容如下：
　?。?）盡管目前已知XN具有抗炎活性，但對其抗炎的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和機制細節(jié)并不清晰。據(jù)此，我們設(shè)計并合成了XN及其類似物，以脂多糖（LPS

3、）刺激的小鼠巨噬細胞RAW264.7作為炎癥模型，探究其抗炎的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和相關(guān)機制。構(gòu)效關(guān)系研究表明：XN憑借其Michael受體單元實施抗炎活性；其苯環(huán)上異戊烯基缺失并不影響其抗炎活性，而苯環(huán)上其它取代基包括甲氧基和羥基協(xié)助了Michael受體單元識別靶點實施抗炎活性。機制研究揭示了：XN憑借其Michael受體單元通過抑制IKK/NF-κB信號通路和激活自噬實施抗炎活性（Scheme1）。在IKK/NF-κB信號通路的抑制中，該分子遏

4、制MAPKs活化和抑制IKK磷酸化，從而穩(wěn)定NF-κB的抑制蛋白IκB并阻斷NF-κB的核轉(zhuǎn)位。
　　此處為公式
　　Scheme1Molecular mechanisms underlying anti-inflammatory activity of xanthohumol(XN)in LPS-stimulated RAW264.7cells,a model of inflammation.
　?。?）為消除姜黃素

5、不穩(wěn)定的活性亞甲基單元，我們設(shè)計合成了一系列單羰基哌啶酮類似物。發(fā)現(xiàn)化合物CN-4F具有比母體分子顯著更高的穩(wěn)定性和誘導(dǎo)人非小細胞肺癌細胞NCI-H460死亡活性。該分子作為更加有效的Michael受體型促氧化劑，誘導(dǎo)胞內(nèi)ROS（H2O2）富集，并以ROS依賴的方式激活線粒體途徑的細胞凋亡和阻滯細胞周期在G0/G1期（Scheme2）。
　　此處為公式
　　Scheme2Proposed mechanisms underly

6、ing the cytotoxicity of the curcumin-inspiredCN-4F against NCI-H460cells.
　?。?）先前課題組以白藜蘆醇為先導(dǎo)分子，設(shè)計合成了其鄰苯二酚型類似物3,4-DHS，從Nrf2的激活劑的角度詮釋了食源性植物中廣泛存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)單元的重要性（Mol.Nutr.Food Res.2015,59,2395）?？紤]到3,4-DHS為3、4位取代的鄰苯二酚，我們設(shè)計合成了

7、2、3位取代的鄰苯二酚型分子2,3-DHS和2,2’,3,3’-THS，選擇LPS刺激的RAW264.7細胞作為炎癥模型，評價了其抗炎活性。有趣的是，盡管2,2’,3,3’-THS具有兩個鄰苯二酚結(jié)構(gòu)單元，但無論在抑制NO生成、降低iNOS和COX-2表達還是在阻滯NF-κB入核的活性上都不優(yōu)于僅含一個鄰苯二酚結(jié)構(gòu)單元的2,3-DHS。2,2’,3,3’-THS更低的活性可能源自于其在體外的不穩(wěn)定性（Scheme3）。
　　此處為