生物小分子釩配合物的合成、表征及抗糖尿病活性研究.pdf

1、糖尿病是目前威脅人類健康的三大疾病(包括癌癥,心血管疾病)之一。釩化合物具有改善糖尿病人的身體狀況和模擬胰島素的生理功能,是一類具有良好應(yīng)用前景的糖尿病治療藥物。目前已進(jìn)行合成和生物活性研究的釩化合物可以歸為兩類:一是簡單的無機(jī)釩化合物,比如釩酸鈉、硫酸氧釩等；二是釩有機(jī)配合物。根據(jù)配體的種類和配位方式的不同,后者又可分為氧釩配合物、過氧釩配合物和羥胺氧釩配合物等。因?yàn)闊o機(jī)釩化合物的生物相容性問題,人們的研究興趣又完全轉(zhuǎn)向了釩有機(jī)配合物

2、。自1992年第一個(gè)釩配合物雙麥芽酚氧釩(BMOV)用于胰島素活性研究以來,含各種配體的釩有機(jī)配合物的合成與生物活性的研究已成為釩類胰島素模擬物研究的主體,其中羥胺氧釩配合物是一類新型的釩類胰島素模擬化合物。釩有機(jī)配合物的胰島素活性引起了包括生物、化學(xué)和醫(yī)藥等眾多研究領(lǐng)域的關(guān)注,成為目前生物無機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)課題之一。
　　 本論文選擇氨基酸、生物小分子羧酸和氨基葡萄糖作為第二配體,羥胺氧釩作為主體合成了兩類(氧釩和羥胺氧釩)計(jì)

3、11種釩配合物,除基本理化表征外,還進(jìn)行了PTP1B酶抑制活性的篩選研究。具體研究工作主要分為以下幾個(gè)部分:
　　 1.氨基酸羥胺氧釩配合物的制備表征及性能研究。
　　 以纈氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、組氨酸和鄰氨基苯甲酸為配體,在水溶液和中性pH值條件下合成了5種羥胺氧釩配合物,其中3種配合物得到了適于X-射線單晶衍射的晶體。利用元素分析、紅外光譜、紫外-可見光譜實(shí)驗(yàn)和X-射線光電子能譜研究了這些配合物的組成、分子結(jié)構(gòu)和電

4、子結(jié)構(gòu)；利用X-射線單晶衍射和X-射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)研究了它們的晶體結(jié)構(gòu)和產(chǎn)品純度；通過熱分析、循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn)和分光光度技術(shù)探討了這些配合物的固體熱分解性質(zhì)、電化學(xué)反應(yīng)活性和生理緩溶液中穩(wěn)定性等問題。同時(shí)我們對所制備的配合物在正辛醇.生理緩沖溶液兩相溶劑體系中分配特性和對PTP1B酶模型的篩選進(jìn)行了研究,分析考察了本系列配合物在模擬生物體系內(nèi)的脂溶性和對PTP1B酶的抑制活性。
　　 經(jīng)X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)解析結(jié)果證明,本系列配合物

5、的晶體都是以分離的基本單元結(jié)構(gòu)構(gòu)成,單元結(jié)構(gòu)之間以氫鍵或范德華力連接起來形成整體的晶格結(jié)構(gòu),同時(shí)不同的配體分子對配合物晶體中的氫鍵類型有一定影響?；钚詫?shí)驗(yàn)表明,氨基酸分子烷基支鏈的大小對其配合物的PTP1B酶抑制活性的影響有一定的規(guī)律性,這個(gè)初步的結(jié)論為進(jìn)一步研究和建立本系列配合物作為胰島素模擬物的構(gòu)效關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。
　　 2.羧酸羥胺氧釩配合物的制備表征及性能研究。
　　 本系列配合物的配體包括草酸和丙二酸兩種生物相

6、關(guān)的小分子,在調(diào)變抗衡離子分別為NH+4、K+、Na+和Cs+的條件下,合成了5種羥胺氧釩配合物。與氨基酸羥胺氧釩配合物一樣,我們對本系列配合物的組成、分子結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu),熱穩(wěn)定性、生理緩沖溶液中的穩(wěn)定性、配合物水溶液的電化學(xué)性質(zhì)、脂溶性和對PTP1B酶的抑制活性等性能進(jìn)行了研究。
　　 X-射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)和結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn),不同配體和抗衡離子很大程度上影響著配合物分子中配體的配位方式和配合物的晶體結(jié)構(gòu)。草酸和丙二酸是配

7、位能力強(qiáng)兼配位方式靈活的小分子配體,在本系列配合物中表現(xiàn)出多樣的成鍵方式。草酸羥胺釩鉀(銫)是一對異質(zhì)同構(gòu)體,它們新穎的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不僅在晶體學(xué)上豐富了草酸的配位方式,同時(shí)對配合物的活性也會產(chǎn)生一定影響。丙二酸羥胺釩鉀(鈉)的晶體結(jié)構(gòu)表明,抗衡離子影響著配合物的結(jié)構(gòu),對配合物的活性可能也有一定的影響。最有意義的是我們發(fā)現(xiàn)有機(jī)羧酸羥胺氧釩配合物是一類對PTP1B酶抑制活性比氨基酸羥胺氧釩更強(qiáng)的化合物,而且它們的水溶性也較好,更有希望成為研