數(shù)學建模方法在藥物化學及大鼠大腦新陳代謝中的應用研究.pdf

1、結構活性/性質關系方法(Structure Activity-Property Relationship， SAR/SPR)是目前國際上一個相當活躍的研究領域，近些年人們對該領域研究的投入呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。SAR/SPR方法的研究對象主要包含物質各種各樣的物理化學性質參數(shù)，生物活性，毒性，以及藥物的生物利用度等等，研究領域涉及化學、生物學、藥學以及環(huán)境化學等諸多學科。該方法主要是從化合物的分子結構出發(fā)，利用理論計算的方法得到各種各樣的

2、物理化學參數(shù)，然后從中選擇出與研究對象密切相關的參數(shù)，建立相關的線性或非線性模型，用來估測物質的性質和活性等，最后，研究人員可以根據(jù)所建立的模型從分子水平上討論物質性質以及活性的作用機理。該方法的出現(xiàn)可以很好的促進學科間交叉，具有重要的理論和實際意義且具有很好的應用前景。 本論文首先從分子結構的定量描述和結構活性/性質關系的建立入手，總結了SAR/SPR方法在物質物理化學性質預測，藥物篩選領域內的應用。該論文著重討論了一種新型的

3、改進機器學習算法，即格式搜索支持向量機(Grid-Search Support Vector Machine，GS-SVM)方法，建立了高效、穩(wěn)定的定量結構活性關系(Quantitative Structure-Property Relationship，QSPR)和分類結構活性關系(Classification Structure-Activity Relationship，CSAR)模型。最后，本論文又研究了數(shù)學模型在大鼠大腦新陳代

4、謝領域內的應用研究，研究了尼古丁對大腦各個部位代謝速率的影響。該論文主要有以下四章組成： 第一章首先對機器學習和相關的統(tǒng)計學習理論進行了簡單的介紹；然后詳細的描述了論文主要采用的算法--支持向量機的基本原理，同時對其它各種分類方法作一簡單總結；最后對QSAR方法的基本原理，主要步驟以及模型穩(wěn)定性和可靠性的判定方法作一概述。 第二章詳細討論了QSPR方法在物質性質預測領域內的應用，其中主要包括以下兩個方面的工作：(a)運用

5、QSPR方法對18種人體必需的氨基酸的比旋光度進行了預測。該工作首先應用啟發(fā)式算法對CODESSA軟件所產(chǎn)生的化學描述符進行篩選，建立線性回歸模型，模型的復相關系數(shù)(R2)為0.918；隨著特征描述符(+1，-1分別代表左旋和右旋)的引入，模型的復相關系數(shù)提高為0.970，模型的預測結果得到了很大的改觀。該模型為預測手性化合物的比旋光度提供了一種文獻未曾報導過的新型研究方法。(b)應用啟發(fā)式算法和支持向量機算法分別建立線性和非線性模型，

6、對196種化合物的表面張力進行預測。通過模型對比，非線性SVM模型的結果明顯優(yōu)于線性模型的結果，對于訓練集和測試集的復相關系數(shù)和誤差因子分別為0.9348和0.9097，1.22和1.07。該模型的建立為表面化學的研究提供了一種新型的研究方法。 第三章詳細地介紹了改進支持向量機算法--格式搜索支持向量機算法在分類領域內的應用。主要包括以下三個方面的工作：(a)基于格式搜索支持向量機算法對141種新型抗艾滋病藥物核苷類衍生物進行了

7、分類研究。首先，根據(jù)CODESSA軟件產(chǎn)生的描述符，利用線性判別分析方法選取與抗艾活性最緊密相關的描述符，同時建立線性分類模型。該模型對于訓練集，測試集的預測準確率分別為83.0％和88.6％。從預測結果可見，有改善的必要性。因此，為了得到更加精確的預測模型，基于所選擇的描述符，利用格式搜索支持向量機算法建立了非線性模型，得到了較好的預測結果--91.5％(訓練集)和91.4％(測試集)。該工作對新型抗艾滋核苷類藥物的篩選提供了一定的理

8、論指導。(b)利用分類構效關系(Classification Structure-Activity Relationship，CSAR)方法對噻吩類衍生物的遺傳毒性進行了分類研究。首先利用前向性逐步線性判別分析方法選擇出與遺傳毒性最為相關的結構參數(shù)同時建立線性分類模型；利用所選擇的這些參數(shù)作為格式搜索支持向量機的輸入變量，建立非線性模型，對噻吩類衍生物的遺傳毒性進一步進行預測。通過模型對比，非線性GS-SVM方法能夠提供更加精確的預測結

9、果92.9％(訓練集)和92.6％(測試集)。通過結果分析與討論，我們找到了化合物一些與藥物遺傳毒性相關的結構因素。該模型的建立對噻分類衍生物的遺傳毒性的研究提供了簡便、有效且快捷的方法。(c)利用LDA和GS-SVM聯(lián)用方法分別建立了線性和非線性兩種分類模型，對167種藥物的生物利用度進行了研究。線性LDA方法用來選取與藥物的生物利用度最為密切相關的結構參數(shù)，同時根據(jù)選取的參數(shù)，建立線性和非線性二元分類模型。非線性GS-SVM模型的判

10、斷正確率為85.82％(訓練集)，84.85％(測試集)和85.63％(整體數(shù)據(jù)集)，要遠遠高于LDA模型。相比于原始文獻而言，該工作為藥物的生物利用度的研究提供了另外一種新的研究手段。 前三章是在蘭州大學化學化工學院胡之德教授的指導下完成的，論文第四章主要是在美國耶魯大學醫(yī)學院，在Prof.Graeme F. Mason的指導下完成的。該章的工作主要是通過數(shù)學建模的方法研究了尼古丁對大鼠大腦各個區(qū)域的新陳代謝物質的總含量以及代

11、謝速率進行了研究。首先，通過經(jīng)典的單變量t檢驗方法，對大鼠大腦各區(qū)域的化合物的總含量進行了對比研究，發(fā)現(xiàn)大腦紋狀體(γ-氨基丁酸(GABA)，谷氨酸(Glutamate)和N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA))、項葉皮層(肌酸(Creatine)，Glutamate和NAA)、額葉皮層(NAA)、顳葉皮層(丙氨酸(Alanine)，膽堿(Choline))、髓質(天冬氨酸(Aspartate)，Glutamat

12、e)、嗅球(NAA)等部位在注射尼古丁后均有顯著變化。然后，通過簡單的線性判別分析方法對38只大鼠進行了分類研究。根據(jù)大鼠不同部位，不同代謝物質所組成的變量集合，來判斷大鼠接受藥物注射的情況(生理鹽水和尼古丁)。結果顯示38只大鼠僅有一只預測錯誤，這表明尼古丁對大鼠大腦的新陳代謝影響有可能進行預測。最終，我們根據(jù)Glutamate的C4，Glutamine的C4以及GABA的C2的13C標記情況對大鼠大腦各區(qū)域的新陳代謝速率和尼古丁的影