鄰菲啰啉銅、錳、鈷配合物及其抗癌抗腫瘤活性.pdf

1、過去十幾年間,新型藥品的發(fā)展經(jīng)過了一個(gè)實(shí)質(zhì)性的變革,并在繼續(xù)不斷改變著。但是,可以作為醫(yī)藥品的新化學(xué)個(gè)體的數(shù)目卻降到了歷史的低谷。這對(duì)于人類的健康和醫(yī)藥工業(yè)的生存都是一個(gè)很大的威脅。特別是當(dāng)癌癥,病毒病(如禽流感),抗生素抵抗細(xì)菌感染以及許多肥胖流行病的后遺癥等這些病癥急切需要得到治療的時(shí)候。 尤其在抗癌領(lǐng)域,自從發(fā)現(xiàn)順鉑可以用于癌癥治療,大量的過渡金屬配合物就被合成了出來(lái),并對(duì)它們的抗癌性質(zhì)進(jìn)行了篩選。在過渡金屬配合物中,過渡

2、金屬多吡啶配合物因其在電化學(xué)、光化學(xué)、光催化及生物化學(xué)等領(lǐng)域上的廣泛應(yīng)用而成為了各相關(guān)學(xué)科的研究熱點(diǎn)。 文獻(xiàn)報(bào)道,鄰菲噦啉及其取代衍生物都可以作為配體與過渡金屬進(jìn)行配位,擾亂生物體系的多種機(jī)能。據(jù)此,我們選用了具有良好抗癌抗腫瘤生物活性的Cu、Mn和Co等過渡金屬作為中心離子,和能夠與DNA以多種方式作用而具有抗癌活性的二齒螯合配體鄰菲噦啉有機(jī)配體,在室溫和水熱條件下,合成出了一系列具有抗癌抗腫瘤活性的新型金屬-有機(jī)配合物,并進(jìn)

3、行了晶體結(jié)構(gòu)表征和元素分析、EPR、IR、UV-vis、CD譜學(xué)表征以及抗癌活性試驗(yàn)。 (1)室溫條件下,1,10-phenanthroline(phen)和Cu(NO3)2·3H2O反應(yīng)得到了手性配合物[Cu(NO3)2(phen)(DMF)](phen=1,10-phenanthroline,DMF=N,N-dimethylformamide)。利用元素分析、紅外光譜、紫外-可見光譜、CD光譜、EPR譜及X-射線單晶衍射對(duì)其

4、進(jìn)行了分析與研究。配合物屬三斜晶系,空間群P1,a=8.4859(2)A,b=9.6846(3)A,c=11.4354(3)A,a=101.411(2)°,β=95.094(2)°,γ=98.234(2)°。配合物由一個(gè)五配位的Cu(Ⅱ)中心,與phen的兩個(gè)N原子,兩個(gè)硝酸根O原子(Cu-O=2.085(6)A)和DMF的一個(gè)O原子(Cu-O=1.929(6)A)配位構(gòu)成變形三角雙錐幾何構(gòu)型。該配合物存在EPR信號(hào),CD光譜顯示在29

5、5 nm處存在一個(gè)負(fù)的康頓效應(yīng),在371.2 nm處存在正的康頓效應(yīng)。生物活性測(cè)試結(jié)果表明,該配合物在5μg/mL時(shí)對(duì)于肺癌、肝癌以及結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制率分別為84.28％,95.94％和90.62％；10μg/mL時(shí)對(duì)于人白血病、人胃癌、人肝癌和人鼻咽癌細(xì)胞的抑制率分別為90.48％,95.49％,94.73％和95.57％,對(duì)于結(jié)腸癌和肺癌的IC50分別為0.68和0.80,以上數(shù)據(jù)均優(yōu)于作為參照樣的臨床抗癌藥物5-Fu,說(shuō)明其具有優(yōu)

6、異的廣譜抑制活性和良好的藥效。 (2)室溫條件下,利用1,10-phenanthroline(phen)和MnSO4·H2O反應(yīng)得到了一個(gè)新穎橋聯(lián)雙核錳配合物[Mn2(SO4)2(phen)4](phen=1,10-phenanthroline)。通過元素分析、紅外光譜,紫外光譜和EPR譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。用X-射線單品衍射測(cè)定了該配合物的晶體結(jié)構(gòu)。配合物屬單斜晶系,空間群P21/n,α=11.5603(2)A,b=16.81

7、55(3)A,C=12.1111(2)A,α=90.00°,β=93.8420(10)°,γ=90.00°。配合物包含一個(gè)六配位的Mn(Ⅱ)中心,與兩個(gè)phen的四個(gè)N原子和兩個(gè)硫酸根O原子構(gòu)成變形八而體幾何配位構(gòu)型。配合物存在EPR信號(hào)。生物活性測(cè)試結(jié)果表明,該配合物在5μg/mL時(shí)對(duì)于肺癌、肝癌以及結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制率分別為79.63％,83.73％和84.35％；10μg/mL時(shí)對(duì)于人白血病、人胃癌、人肝癌和人鼻咽癌細(xì)胞的抑制率分別

8、為87.63％,62.74％,72.51％和26.41％,對(duì)于結(jié)腸癌和肺癌的IC50分別為1.09和0.83,以上數(shù)據(jù)均優(yōu)于作為參照樣的臨床抗癌藥物5-Fu,說(shuō)明其具有優(yōu)異的廣譜抑制活性和良好的藥效。 (3)室溫條件下,利用1,10-phenanthroline(phen)和CoSO4-7H2O反應(yīng)得到了一個(gè)Co配合物[Co(SO4)(phen)(OH)(H2O)2](phen=1,10-phenanthroline)。利用元素

9、分析、紅外光譜、紫外-可見光譜、X-射線單晶衍射對(duì)其進(jìn)行了分析與研究。晶體屬于的單斜晶系,空間群P21/c,α=11.8958(2)A,b=10.0432(2)A,c=13.6000(3)A,β=111.9870(10)°。配合物包含一個(gè)六配位的Co(Ⅲ)金屬中心,與phen的兩個(gè)N原子(Co-N=2.1376(13)-2.1501(15)A),硫酸根的一個(gè)O原子(Co-O=2.0778(12)A),一個(gè)羥基O原子(Co-O=2.137

10、3(12)A)和兩個(gè)水分子(Co-O=2.0731(12)-2.0906(13)A)構(gòu)成八面體構(gòu)型。氫鍵導(dǎo)致了三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成。生物活性測(cè)試結(jié)果表明,該配合物在5μg/mL時(shí)對(duì)于肺癌、肝癌以及結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制率分別為-13.93％,-3.68％和-3.20％。數(shù)據(jù)顯示該配合物對(duì)丁癌細(xì)胞的抑制率很低,多數(shù)表現(xiàn)為負(fù)活性,抑制效果不好,基本不具備抗癌抗腫瘤活性。 綜合(1)、(2)和(3)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們認(rèn)為,具有相同配體但中心過渡

11、金屬離子不同的配合物,在抗腫瘤活性上表現(xiàn)出了一定的差異,這表明在和癌細(xì)胞的反應(yīng)過程中,中心金屬似乎起到了更為關(guān)鍵的作用。 (4)在水熱條件下合成出了Co配合物[Co(C5O2H7)2(C8N2H7)(H2O)](C5O2H7=acetylacetonate,C8N2H7=2-methyl-benzoimidazole)。利用元素分析、紅外光譜、紫外-可見光譜對(duì)其進(jìn)行了分析與研究。用X-射線單晶衍射測(cè)定了該配合物的晶體結(jié)構(gòu)。晶體屬

12、于單斜晶系,空間群P21/c,α=19.086(3),b=14.4757(19),C=14.5910(18)A,β=94.475(4)°。配合物包含一個(gè)六配位的Co(Ⅱ)金屬中心,與2-甲基苯并咪唑的一個(gè)N原子(Co-N=2.178(7)A),水的一個(gè)O原子(Co-O=2.256(6)A),以及乙酰丙酮的四個(gè)O原子(Co-O=2.027(6)-2.057(6)A)構(gòu)成了八面體幾何構(gòu)型。氫鍵導(dǎo)致了三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成。在水熱反應(yīng)過程中,o-