新型手性鄰二胺配體金屬(銥(Ⅲ)、鉑(Ⅱ))配合物的設(shè)計(jì)合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、癌癥是威脅人類健康的全球頭號(hào)殺手，以順鉑、卡鉑、奧沙利鉑為代表的鉑（Ⅱ)類金屬配合物抗腫瘤藥由于其抗癌譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、毒性譜特殊，在超過(guò)50％的臨床聯(lián)合化療方案中使用。盡管鉑（Ⅱ)配合物在惡心腫瘤的臨床治療中取得了巨大的成功，但其存在毒副作用大、易產(chǎn)生交叉耐藥的嚴(yán)重缺陷，進(jìn)一步研發(fā)具有高效低毒、能克服順鉑類交叉耐藥的新型金屬配合物的抗癌藥的需求顯得尤為迫切。
　　本論文基于經(jīng)典鉑(Ⅱ)類抗癌藥作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，根據(jù)

2、非鉑類金屬配合物抗腫瘤活性研究的文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果，選擇金屬配合物抗腫瘤研究中較少涉及到的銥(Ⅲ)作為配合物的中心金屬原子，結(jié)合本課題組前期工作基礎(chǔ)，首次創(chuàng)新引入手性鄰二胺作為三價(jià)銥配合物的配體，重點(diǎn)設(shè)計(jì)合成了22個(gè)C2對(duì)稱性手性鄰二胺配體銥(Ⅲ)配合物和13個(gè)非C2對(duì)稱性手性鄰二胺配體銥(Ⅲ)配合物，全部為新化合物。此外，還擴(kuò)展了配合物配體類型，設(shè)計(jì)合成了13個(gè)具有含氮芳香雙齒配體溶劑單齒配體結(jié)構(gòu)的銥(Ⅲ)配合物，其中7個(gè)為新化合物。所有配

3、合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR、MS及（或）NMR確證，其中配合物trans-68d的立體結(jié)構(gòu)還經(jīng)X-射線單晶衍射得到確認(rèn)。針對(duì)以上三類銥(Ⅲ)配合物進(jìn)行了系統(tǒng)的抗腫瘤活性及構(gòu)效關(guān)系研究，以期發(fā)現(xiàn)高效低毒、完全打破順鉑類結(jié)構(gòu)框架的新型銥(Ⅲ)配合物抗腫瘤新藥。此外，完善了本課題組前期研究中關(guān)于抗腫瘤(R,R）-非C2對(duì)稱性鄰二胺配體鉑(Ⅱ)配合物的工作，補(bǔ)充合成了12個(gè)手性鄰二胺配體鉑(Ⅱ)配合物（9個(gè)為新化合物），進(jìn)行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究。

4、　　選擇A549（非小細(xì)胞肺癌）、A2780（卵巢癌）、KB（口腔表皮癌）、MDA-MB-231（乳腺癌）四種人實(shí)體瘤細(xì)胞株，對(duì)所合成的銥(Ⅲ)配合物了進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)試。結(jié)果顯示，三類銥(Ⅲ)配合物中，以C2對(duì)稱性手性鄰二芳胺配體系列的銥(Ⅲ)配合物的活性最好。該系列中有6個(gè)配合物對(duì)所測(cè)四種腫瘤細(xì)胞中的至少三種顯示出與陽(yáng)性對(duì)照藥奧沙利鉑相近甚至較之更強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且配體的手性碳構(gòu)型對(duì)配合物的抗腫瘤活性有重要影響:以互為對(duì)映異構(gòu)

5、體的兩個(gè)C2對(duì)稱性鄰二芳胺為配體形成的相應(yīng)銥(Ⅲ)配合物，(R,R）-構(gòu)型配體的配合物抗腫瘤活性遠(yuǎn)大于(S,S）-構(gòu)型異構(gòu)體。此外，還對(duì)其中活性較好的代表性化合物trans-68d進(jìn)行了初步的作用機(jī)制研究及急性毒性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示trans-68d通過(guò)p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路殺傷A2780細(xì)胞，并且經(jīng)ICR小鼠腹腔注射該配合物L(fēng)D50值遠(yuǎn)高于奧沙利鉑。
　　最后，本文分別從三個(gè)類型的銥(Ⅲ)配合物中選取了共9個(gè)化合物，利用激光共聚焦

6、熒光顯微鏡對(duì)其進(jìn)行了KB腫瘤細(xì)胞內(nèi)熒光成像研究，結(jié)果顯示其中7個(gè)配合物能發(fā)出不同強(qiáng)度的熒光且主要分布于細(xì)胞胞漿區(qū)，為我們?nèi)蘸筇剿魉幇刑峁┝艘欢ɑA(chǔ)。
　　本論文的研究工作以新型手性鄰二胺配體銥(Ⅲ)配合物的抗腫瘤活性研究為重點(diǎn)，涵蓋了化學(xué)合成，體內(nèi)外活性測(cè)試，毒性評(píng)價(jià)、作用機(jī)制研究等基礎(chǔ)研究。該研究?jī)?nèi)容已獲得國(guó)家自然科學(xué)基金以及上海市科委基金的資助，對(duì)開(kāi)發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型銥(Ⅲ)配合物抗腫瘤藥物有非常積極的意義。本論文相