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1、第十七章 遺傳流行病學(xué) (genetic epidemiology ),1、概述2、研究方法3、遺傳性疾病的預(yù)防,第一節(jié) 概述,一、概念:遺傳流行病學(xué)是研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中的分布、發(fā)生的原因、以及制訂預(yù)防或控制對(duì)策的學(xué)科。其著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用、作用方式和疾病的控制方法。研究對(duì)象: 與遺傳有關(guān)的疾病研究目的: 預(yù)防或控制與遺傳有關(guān)的疾病與流行病學(xué)的區(qū)別:考慮遺
2、傳因素及家庭相似性;與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)區(qū)別:以人群為著眼點(diǎn)與群體遺傳學(xué)區(qū)別:人類;群體遺傳學(xué)研究群體 中基因頻率及其影響基因頻 率因素,表 常見的遺傳流行病學(xué)定義,二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對(duì)意義區(qū)分遺傳因素與環(huán)境因素對(duì)某一疾病的病因作用是不容易的。苯丙酮尿癥,過去認(rèn)為
3、是常染色體隱性遺傳的純遺傳病,但可通過食用無(wú)苯丙氨酸的食物來控制除極少數(shù)疾病之外,絕大多數(shù)疾病都是機(jī)體的遺傳背景與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。 傳染性疾病:白喉敏感性基因在5號(hào)染色體長(zhǎng)臂 脊灰敏感性基因在19號(hào)染色體長(zhǎng)臂 乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者的HLA-DR3和
4、 HLA-DR7攜帶率較高遺傳因素與環(huán)境因素在不同疾病發(fā)生中的相互作用與相對(duì)關(guān)系猶如連續(xù)的光譜,人類疾病病因分類:1.由遺傳因素決定的疾?。?jiǎn)位蜻z傳病及染色體異常引起的疾病,種類多,發(fā)病率低,如血友病、白化病、色盲2. 基本上由遺傳因素決定的疾?。哼z傳為決定因素,但需要環(huán)境誘因才能發(fā)病。如苯丙酮尿癥、蠶豆病、半乳糖血病等。3.多因子遺傳?。?“高遺傳度”多因子疾病,以遺傳因素為主
5、者為,如唇腭裂等。 “低遺傳度”多因子疾病,以環(huán)境因素為主者為,如冠心病、消化 性潰瘍及腫瘤等。4.基本上由環(huán)境因素決定的疾?。?傳染性疾病,白喉敏感性基因定位于5號(hào)染色體長(zhǎng)臂,小兒麻痹病毒敏感性基因定位在19號(hào)染色體長(zhǎng)臂; 由明確的環(huán)境因素引起的疾病,化學(xué)物質(zhì)、放射、物理作用、以及外傷所致,
6、三、研究?jī)?nèi)容研究對(duì)象:一切與遺傳有關(guān)的人類疾病研究范圍:有關(guān)這些疾病群體水平的問題 傳染病的比重減少:烈性傳染病、寄生蟲病逐漸被控制,有的已被消滅。遺傳病及與遺傳有關(guān)的非傳染性、慢性疾病對(duì)人類的危害越來越突出 單基因遺傳病已達(dá)6500種,且以每年約100余種的速度增加; 人類染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變病約500種; 多因子遺傳病病種較少,但為常
7、見病、多發(fā)病,患病率高。 我國(guó)約有3~5%的人受單基因遺傳病所累;約15~20%的人受多因子遺傳病所累;染色體病約100種,近1000萬(wàn)患者。,第二節(jié) 研究方法,一、資料來源與收集1. 家系調(diào)查 即對(duì)先證者(proband)及其親屬進(jìn)行調(diào)查 先證者:家庭成員中第一個(gè)被確定為患遺傳性疾病者2. 一般群體調(diào)查 如對(duì)一個(gè)地區(qū)、一個(gè)民族或一個(gè)種族進(jìn)行調(diào)查。3. 特殊群體調(diào)查 如暴露于某種公害或有
8、害環(huán)境的人群、雙生子、同胞對(duì)等。4. 常規(guī)記錄資料 包括臨床診療記錄、疾病報(bào)告、死亡報(bào)告以及疾病監(jiān)測(cè)、出生缺陷監(jiān)測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等資料。,(二)資料收集注意以下二點(diǎn):1. 關(guān)于頻率指標(biāo) 要用到遺傳學(xué)特有的各種參數(shù)。如關(guān)于疾病的分布遺傳流行病學(xué)重視以出生數(shù)為基數(shù)的各種頻率。2. 進(jìn)行家系調(diào)查時(shí)要盡量取得調(diào)查對(duì)象的密切合作,特別是當(dāng)涉及個(gè)人或家族的隱私時(shí),應(yīng)注意采取適當(dāng)?shù)姆椒?,以獲取可靠的資料。,二、分析方法(一)分布特征的
9、描述與分析 以描述流行病學(xué)研究方法,如普查、抽樣調(diào)查、篩檢等,對(duì)所研究疾病的地區(qū)分布、時(shí)間分布以及人群不同特征的分布特點(diǎn)、規(guī)律予以描述,并對(duì)影響分布的因素予以分析。 圍繞“家系”或“親緣”關(guān)系(二)家族聚集性分析 1、原理:某病的發(fā)生若與遺傳有關(guān),則可表現(xiàn)為家族(或種族)高發(fā)現(xiàn)象;反之,若無(wú)家族聚集現(xiàn)象,則可能與遺傳無(wú)關(guān)。 2、資料:現(xiàn)況研究、病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究設(shè)計(jì)資料,3、方法 (1)比較患者親屬與一般群
10、體所研究疾病的患病率或發(fā)病率,若前者高于后者,則提示該病有家族聚集性。(2)比較患者親屬與對(duì)照親屬中研究疾病的患病率或發(fā)病率,若前者高于后者,則存在家族聚集性。(3)患者親屬所研究疾病的患病率或發(fā)病率若隨親緣級(jí)數(shù)的降低而降低,如I級(jí)親屬>II級(jí)親屬>III級(jí)親屬,則表明該病存在家族聚集性。(4)某些數(shù)量性狀如血壓水平等,若親屬對(duì)之間的相關(guān)大于非親屬對(duì),則提示該性狀存在家族聚集性。 4、注意:家族聚集性的原因:
11、遺傳、環(huán)境、教養(yǎng),(三)雙生子分析1、原理 雙生子研究主要用于研究多因子遺傳病,通過比較同卵雙生子及異卵雙生子中所研究疾病或性狀發(fā)生的一致性,來判斷遺傳與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的相對(duì)作用。同卵雙生(monozygotic twin , MZ)也稱單卵雙生,是由同一個(gè)受精卵分裂而來,其所帶基因100%相同。異卵雙生(dizygotic twin, DZ)也稱雙卵雙生,是由兩個(gè)卵接受不同精子受精發(fā)育而成,在遺傳特點(diǎn)方面相當(dāng)于兩次妊娠
12、,僅有50%的基因相同。因此,同卵雙生子疾病或性狀的差別可認(rèn)為是由環(huán)境因素造成的;而異卵雙生子疾病或性狀的差別可認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果??赏ㄟ^計(jì)算遺傳度來確定遺傳因素在疾病發(fā)病中所占的比重。,2、分析方法 具有質(zhì)量性狀的疾病 可計(jì)算同病率進(jìn)而推算遺傳度。 同病率(concordence rate,C):雙生子中出現(xiàn)某疾病或性狀一致的對(duì)子數(shù)占所有被調(diào)查的雙生子對(duì)子數(shù)的百分比稱為同病率或一致率(concorde
13、nce rate,C)。所謂的“一致”,是指雙生子中一個(gè)具有某種性狀或發(fā)生某種疾病時(shí),另一個(gè)也具有相同的性狀或發(fā)生相同的疾病。同病率的計(jì)算有成對(duì)同病率和先證者同病率。 成對(duì)同病率(pairwise concordance rate,Cw) 計(jì)算公式: 式中:C指共同罹患所研究疾病或性狀的雙生子對(duì)
14、子數(shù);D指雙方研究疾病或性狀表現(xiàn)不一致的雙生子對(duì)子數(shù)。,3、雙生子研究的局限性 1、雙生子是一個(gè)特殊群體,同卵雙生子的出生率全世界約為3-4‰;異卵雙生子在西歐為6-9‰,而東方僅為西歐的一半,因此雙生子研究很難應(yīng)用于罕見疾病。例如,Draper等收集了1953年至1974年間全英國(guó)的兒童腫瘤患病資料,其中約一半患者是白血病,但其雙生子資料仍不足以計(jì)算同病率。2、雙生子研究的一個(gè)重要問題是卵性判斷,即判斷一對(duì)雙生子是同卵雙生還是異
15、卵雙生。無(wú)論采取什么方法,除皮膚移植外,任何方法都不能絕對(duì)地確定一對(duì)雙生子是單卵雙生,只能說他們是單卵雙生的概率較大。少數(shù)單卵雙生子也可能由于受精卵畸變、在子宮內(nèi)的位置或胎盤血循環(huán)的差別而造成某些性狀的差異,使卵性判斷出現(xiàn)偏倚。3、雙生子研究在計(jì)算上尚有一定問題和爭(zhēng)議,因此最好結(jié)合其它研究方法或其它指標(biāo)進(jìn)行綜合分析。,4、養(yǎng)子和半同胞分析1、原理:養(yǎng)子(adopted children)是一些夫婦因婚后不育等原因領(lǐng)養(yǎng)的子女。養(yǎng)子研究
16、(adoption studies)是通過比較分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或父母的相似性,研究遺傳與環(huán)境因素在某種疾病或性狀發(fā)生中的作用。因?yàn)轲B(yǎng)子與其領(lǐng)養(yǎng)父母及領(lǐng)養(yǎng)父母的親子之間不存在血緣關(guān)系,但由于他們共同生活在一起,形成了生活環(huán)境相同而遺傳背景不同的特殊情況,2、方法:常用的研究設(shè)計(jì)有隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和交叉分析。,表15-2 精神分裂癥母親寄養(yǎng)子女與對(duì)照組精神疾患發(fā)病情況
17、 半同胞(half sibling)是指同父異母或同母異父的兄弟姐妹,根據(jù)研究疾病的患病情況,可分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。歷史上馬丁家系便是一個(gè)典型的例子。在美國(guó)南北戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期,馬丁與一名低能女子生下一子,隨后其子孫繁衍480人,其中在調(diào)查到的189人中,143人為低能或犯罪者,正常者僅46人。戰(zhàn)后馬丁又與一正常女子婚配,該系子孫達(dá)496人,均正常。,(五)系譜分析(pedigree analysis):1、原理:通過系
18、譜,按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型,可初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病。 若結(jié)果符合孟德爾遺傳方式,則提示該病屬單基因遺傳病,進(jìn)而可了解可能屬于何種單基因遺傳病若為單基因遺傳病,可能是常染色體顯性遺傳,常染色體隱性遺傳還是性連鎖遺傳。 若不符合孟德爾遺傳方式,但又顯示與遺傳因素密切相關(guān),則提示該病可能為多基因遺傳病。2、分析方法:將家系調(diào)查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖。系譜圖可全面、清晰地展
19、示患者家庭成員研究疾病的發(fā)病情況。核心家系(nuclear family):系譜分析中若僅包括父母及其子代的小家系,稱為核心家系。一個(gè)核心家系加上三位指示者,即組成一個(gè)系譜分析單位。指示者(indicator):是指在一個(gè)家系中表現(xiàn)型極端者,大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者。,(六)單基因遺傳病分析1、分離分析(segregation analysis) (1)原理:通過檢驗(yàn)單基因遺傳疾病中實(shí)際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式
20、所決定的理論分離比之間是否存在顯著性差異,判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式。如果觀察值與理論值之間無(wú)顯著性差異,則可認(rèn)為所研究的疾病符合這種遺傳方式。分離比,是指患者在同胞總數(shù)中所占的比例 。 ( 2)常染色體顯性遺傳分析: 常染色體顯性遺傳的遺傳性狀或致病基因位于常染色體上,且在雜合狀態(tài)下表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀或疾病。 分離比為0.5。,例如,有學(xué)者對(duì)疑為軟骨發(fā)育不全的100個(gè)家庭調(diào)查發(fā)現(xiàn),父母一方患病而配偶無(wú)此病的家庭共有子
21、女235人,其中127人患?。ㄓ^察值)。試求證本病是否為常染色體顯性遺傳。 根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點(diǎn),此婚配型子女發(fā)病的概率約為0.5,預(yù)期應(yīng)是235/2=117.5人發(fā)病(理論值)。作χ2檢驗(yàn),結(jié)果如表15-3,未見觀察值與理論值有顯著性差異,表明該病符合常染色體顯性遺傳。 表15-3 χ2檢驗(yàn)整理表 χ2=1.536
22、df=1 P>0.05,(3)常染色體隱性遺傳:常染色體隱性遺傳的遺傳性狀或致病基因位于常染色體上,在雜合狀態(tài)下不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀或疾病,只有隱性基因純合體性狀才表現(xiàn)出來,同胞中約有1/4的個(gè)體發(fā)病。 常染色體隱性遺傳方式比顯性遺傳方式復(fù)雜,顯性遺傳病人不易被遺漏。隱性遺傳不同,有時(shí)即使雙親均為攜帶者,但因家庭較小,子女?dāng)?shù)少,子女中可能無(wú)發(fā)病者,這樣的家庭往往被遺漏。若可將每個(gè)家庭都確認(rèn)時(shí)稱為完全確認(rèn),不能都確認(rèn)時(shí)稱為
23、不完全確認(rèn),一般調(diào)查研究中多屬后者。,1)完全確認(rèn)(complete ascertainment):采用Li-Mantel-Gart法進(jìn)行分析,其公式為: 式中, P為觀察的分離比;R為全部同胞中患者總數(shù);T為同胞總數(shù);J為僅有1例先證者的家庭數(shù);SE為標(biāo)準(zhǔn)誤。,例如,對(duì)原發(fā)性肝癌遺傳性研究的資料顯示,703個(gè)家庭觀察到的同胞總數(shù)(T)為3301人;同胞中的患者總數(shù)(R)為938人;僅有1例先證者的同胞數(shù)(J)為537人。代入
24、上式得:分離比95%CI= P±1.96SE =0.1451?1.96?0.0067=0.1319~0.1587常染色體隱性遺傳病的理論分離比為25%,本例理論值不在觀察到的分離比95%的可信區(qū)間內(nèi),提示本病不是常染色體隱性遺傳病。,2)不完全確認(rèn):可采用修正的Weinberg先證者法進(jìn)行分析: 式中, P:觀察的分離率;R:全部同胞中患者總數(shù);T:
25、同胞總數(shù);J:僅有1例先證者的同胞組數(shù);Q:有2個(gè)先證者的同胞組數(shù)。,例如,10個(gè)家庭苯丙酮尿癥的觀察結(jié)果為:觀察到的同胞總數(shù)(T)為36人;同胞中的患者總數(shù)(R)為16人;僅有1例先證者的同胞數(shù)(J)為8人;有2例先證者的同胞數(shù)(Q)為2人。 P值95%可信區(qū)間: P±1.96SE=0.286±1.96×0.1=0.09~0.482本例觀察到的分離比與理論值無(wú)明顯差異,提
26、示本病可能系常染色體隱性遺傳病。,2、遺傳平衡定律及其應(yīng)用(1) Hardy-Weinberg平衡:在一個(gè)大的、隨機(jī)婚配的群體中,若沒有遷移、選擇的影響,突變率保持不變,各種基因型的頻率亦將代代保持不變,成為遺傳平衡的群體,此即遺傳平衡定律(law of genetic equilibrium),也稱Hardy-Weinberg 平衡。,(2)應(yīng)用:如設(shè)一對(duì)等位基因A和a(A為顯性基因,a為隱性基因),群體中的頻率各為p與q,p+q=
27、1,隨機(jī)婚配時(shí)子代基因型及其頻率為: 精子 A (p) a (q) 卵 A (p) AA Aa (pp) (pq) 子 a (q) Aa aa
28、 (pq) (qq)基因型頻率的分布為:p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa),即(p(A)+q(a))2的展開式。如果以后各代群體為個(gè)體間隨機(jī)婚配的話,代代基因與基因型頻率的關(guān)系均可用(p(A)+q(a))2的展開式來表示。,例:以常染色體隱性遺傳病為例。 根據(jù)群體調(diào)查資料,黑酸尿癥的發(fā)病率(x)為1/100萬(wàn),由于該病為常染色體隱性遺傳病,發(fā)病者的基因型均為純合子
29、aa(q2)。根據(jù)Hardy-Weinberg定律:x=q2=0.000001,q=正常顯性基因頻率 p=1-q=1-0.001=0.999≈1雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002 由此可見,該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬(wàn),但在群體中隱性基因攜帶者即雜合子的頻率達(dá)1/500。,(七)多因子遺傳病的分析1、 易患性與發(fā)病閾值 易患性(liability) :對(duì)于多因子遺傳病,遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境
30、因素的共同作用決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患某種疾病,這種易于或不易于患病的屬性變量稱為易患性。發(fā)病閾值(threshold):人類易患性的變異在群體中呈正態(tài)分布,當(dāng)易患性超過一定值時(shí)即出現(xiàn)疾病或性狀,該值稱為閾值。閾值模型(threshold model):患者親屬中易患性的分布也呈正態(tài)分布。其現(xiàn)患率大于一般人群,患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近于閾值。此即所謂的閾值模型。,2、遺傳度及其估計(jì)(1)遺傳度(heri
31、tability,h2) :在多因子遺傳病中,遺傳對(duì)易患性所起作用的程度稱為遺傳度??捎孟率奖硎荆?遺傳度越高,說明遺傳在某病發(fā)病中的作用越重要。因此,對(duì)某種疾病的遺傳度進(jìn)行估計(jì),可較好地區(qū)分在疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素的相對(duì)作用。,(2)遺傳度的估計(jì)1)現(xiàn)況研究資料: 假定A=樣本中患者人數(shù),N=樣本量,q=患病率=A/N,p=1-q,X=人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差,a=患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差,b=先證
32、者與親屬之間的回歸系數(shù),v=b的方差,并令w=p/a2A,則: 回歸系數(shù) b=(Xg-Xra)/ag x及a值,可根據(jù)現(xiàn)患率q查“x及a值表”獲得;下標(biāo)g和ra分別表示一般人群和患者親屬。 遺傳度 h2=b/R R為親緣系數(shù),一級(jí)親屬=1/2,二級(jí)親屬=1/4,三級(jí)親屬=1/8
33、 b的方差,h2的標(biāo)準(zhǔn)誤 S(h2)=2 (一級(jí)親屬) S(h2)=4 (二級(jí)親屬) S(h2)=8 (三級(jí)親屬) 根據(jù)各級(jí)親屬計(jì)算的遺傳度( ),計(jì)算h2的加權(quán)均值:
34、 h2的加權(quán)均值 h2加權(quán)均值的標(biāo)準(zhǔn)誤,例:對(duì)先天性髖關(guān)節(jié)脫位的遺傳度研究發(fā)現(xiàn),群體患病頻率qg=0.1%,查表xg、ag分別為3.090、3.367;一級(jí)親屬1777人中35人患病,qra=1.97%,查表xra=2.060,ara=2.426。代入以上公式計(jì)算:b=(xg-xra)/ag=(3.090-2.060)/3.367=0.306
35、h2=2b=0.612=61.2%v=S(h2)=2 =0.041=4.1% 即:一級(jí)親屬的遺傳度為61.2±4.1%。同樣可以計(jì)算二級(jí)、三級(jí)親屬的遺傳度及標(biāo)準(zhǔn)誤。,根據(jù)各級(jí)親屬計(jì)算的遺傳度( ),計(jì)算h2的加權(quán)均值:h2的加權(quán)均值h2加權(quán)均值的標(biāo)準(zhǔn)誤 本例一、二、三級(jí)親屬的加權(quán)平均遺傳度為58.6±3.7% 。,2)病例對(duì)照研究資料 在研究中若通過匹配等方法給
36、先證者選取可比的對(duì)照組(如同性別、同年齡等),利用先證者和其對(duì)照者親屬的現(xiàn)患率推算遺傳度及其標(biāo)準(zhǔn)誤: 式中PC為對(duì)照組親屬不發(fā)病的概率,PC=1-qc;qc為對(duì)照組親屬的患病率;XC為對(duì)照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差;ac為對(duì)照親屬中患者的易患性均值至對(duì)照親屬易患性均值的正態(tài)離差;A為病例數(shù);其余同前。,例:原發(fā)性肝癌調(diào)查資料顯示,肝癌患者一級(jí)親屬6591人中有359人發(fā)病(A=359,qra=0.0545,pr
37、a=1-qra=0.949),對(duì)照組一級(jí)親屬5227人中有54人發(fā)?。╭c=0.0103, pc=1-qc=0.9897),由qra查表得Xra=1.603,ara=2.207;由qc查表得XC=2.315,ac=2.655;本例R=1/2,代入公式得: 因此,原發(fā)性肝癌的遺傳度為53.081.74%。,3)雙生子研究資料A、質(zhì)量性狀的多因子疾病 CMZ和CDZ分別為同卵雙生子和異卵雙生子
38、的同病率,n1和n2分別為同卵雙生子和異卵雙生子的對(duì)子數(shù)。,例:據(jù)雙生子近視患病調(diào)查資料,201對(duì)同卵雙生子中近視患病一致者156對(duì);102對(duì)異卵雙生子中近視患病一致者47對(duì),h2及標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算如下: =0.0657故本例近視的遺傳度為59±6.57% 。,2.具有數(shù)量性狀的疾病,式中a和b為一對(duì)雙生子的兩個(gè)測(cè)量值,
39、n為雙生子對(duì)數(shù),D為每對(duì)雙生子的相對(duì)偏差,為每組平均相對(duì)偏差,f為D值的頻數(shù),x為D值的組中值,S為標(biāo)準(zhǔn)差,其余同前。,例如:下表為73對(duì)異卵雙生子和208對(duì)同卵雙生子身高相對(duì)偏差值的頻數(shù)表,欲估計(jì)身高的遺傳度。 先計(jì)算每對(duì)雙生子身高的相對(duì)偏差D,如同卵雙生子第一對(duì)兩個(gè)個(gè)體的身高分別為87厘米和84厘米,則
40、 其余類推。 將兩組的D值分別制作頻數(shù)表。,因此,本例身高的遺傳度為680.0312%。,281對(duì)雙生子MZ組與DZ組D值的頻數(shù),(八)遺傳與環(huán)境的相互作用分析表 14-9 病例對(duì)照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表* 1:暴露 0:非暴露 以攜帶非易感基因型又未暴露于環(huán)境危險(xiǎn)因素者為對(duì)照,可以計(jì)算所有其它各組的比值比(OR)。根據(jù)各OR值可以判斷易感基因型與環(huán)境危險(xiǎn)
41、因素間的相互作用方式。(也可僅以病組計(jì)算OR值予以分析,此時(shí),,,Hwang等以病例對(duì)照研究方法,研究母親吸煙與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-α)基因遺傳變異(多態(tài)性)對(duì)子女腭裂發(fā)生的相互作用 母親吸煙、TGF-α多態(tài)性相互作用與腭裂關(guān)系的病例對(duì)照分析,病例-病例研究(case-only studies):僅用病例作為研究對(duì)象來評(píng)估所研究的環(huán)境因素與易感基因型的相互作用。其設(shè)計(jì)原理是以是否暴露與環(huán)境致病因素和易感
42、基因型為標(biāo)準(zhǔn)將資料整理成2×2表 計(jì)算公式為: ORca=(A11A00)/(A10A01) 無(wú)對(duì)照病例研究資料整理表 * 1:暴露 0:非暴露 A:病例例數(shù),(九)其它分析方法通徑分析(path analysis)是通過分析變量對(duì)間的相
43、關(guān)結(jié)構(gòu)來定量地研究或解釋變量對(duì)間因果關(guān)系或相協(xié)關(guān)系的一種方法,它可把有親緣關(guān)系的個(gè)體之間表型性狀(質(zhì)量或數(shù)量性狀)的相關(guān),分解為遺傳和環(huán)境分量?jī)刹糠诌M(jìn)行分析。 綜合分離分析是綜合研究人類的某些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞,以及分離檢驗(yàn)多基因中主基因作用的一種方法。連鎖分析(linkage analysis)是通過分析在染色體上已知位點(diǎn)的基因(標(biāo)記基因)和某易感基因(目的基因)的連鎖關(guān)系,從而將該易感基因在染色體上予以定位的一種分析方
44、法。,第三節(jié) 遺傳性疾病的預(yù)防,一、遺傳病篩檢二、檢出致病基因攜帶者三、婚姻、生育中的遺傳預(yù)防四、遺傳咨詢(genetic counseling) (一)定義:應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的某種疾病病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防等問題,估計(jì)患者親屬特別是子女中該病的再發(fā)危險(xiǎn)率,并對(duì)咨詢者的婚姻、生育及遺傳監(jiān)護(hù)等予以指導(dǎo)。,(二)分類: 1、前瞻性咨詢:是指
45、攜有致病基因但尚未在家庭中表現(xiàn)出來時(shí)進(jìn)行的咨詢。這些攜帶致病基因,可將疾病傳給后代但表現(xiàn)型正常的人稱為致病基因攜帶者。 2)回顧性咨詢 :如果家庭中已經(jīng)出現(xiàn)了患病成員,對(duì)未來子女再現(xiàn)這種疾病的可能性進(jìn)行咨詢,稱回顧性咨詢。通過患病成員來鑒定患者本人和其他家庭成員的基因型,推算出未來再發(fā)生同樣疾病危險(xiǎn)的概率,即再發(fā)危險(xiǎn)率。如果再發(fā)危險(xiǎn)率較高,應(yīng)忠告咨詢者采取必要的措施,預(yù)防疾病再發(fā)。,(三)內(nèi)容 1.對(duì)疾病做出正確診斷:詳細(xì)地了解家庭
46、所有患病成員和子女病史,觀察病情發(fā)展過程和各成員表現(xiàn)型的差異,進(jìn)行嚴(yán)格的體格檢查和臨床檢查,采集有關(guān)標(biāo)本做實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。然后,根據(jù)收集到的材料對(duì)疾病做出正確的診斷。2.繪出完整、準(zhǔn)確的譜系圖:通過盡可能詳細(xì)的調(diào)查,收集咨詢者的家族史資料。至少要調(diào)查到男女雙方三級(jí)以內(nèi)親屬,特別要注意那些發(fā)生所咨詢疾病的患者以及生育該病患者的雙親情況,記錄他們的疾病史、婚育年齡、流產(chǎn)死產(chǎn)史及死亡成員的確切死因;應(yīng)明確家族內(nèi)各對(duì)婚配之間是否有遺傳上的關(guān)系,是
47、否近親婚姻,如果是近親結(jié)婚,應(yīng)搞清其親緣關(guān)系;了解有缺陷的孩子之母親妊娠期間情況,包括妊娠的各個(gè)時(shí)期受到的輻射、創(chuàng)傷、服用過的藥物以及營(yíng)養(yǎng)情況;記錄先證者及家族內(nèi)該病患者已做過的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查以及診斷方法。根據(jù)收集到的資料繪制成譜系圖,根據(jù)疾病的診斷和譜系圖對(duì)所咨詢的疾病進(jìn)行分析,確定是否為遺傳性疾病,明確其遺傳方式。,3.計(jì)算遺傳病的再發(fā)危險(xiǎn)率:?jiǎn)位蜻z傳病再發(fā)危險(xiǎn)率容易推算,外顯率完全的常染色體顯性病的再發(fā)危險(xiǎn)率在大多數(shù)家庭中是
48、子女總數(shù)的1/2;常染色體隱性病為1/4;伴性隱性病為男性后代總數(shù)的1/2。遺傳方式越復(fù)雜、越模糊則再發(fā)危險(xiǎn)率越小。多基因遺傳病再發(fā)危險(xiǎn)率的估計(jì)較復(fù)雜。4.提出預(yù)防、治療對(duì)策和措施,對(duì)咨詢者及其子女的婚育進(jìn)行指導(dǎo):通過遺傳咨詢,既可以在群體水平提出遺傳病的預(yù)防治療策略,也可以針對(duì)不同個(gè)體提出指導(dǎo)性建議。預(yù)防策略包括對(duì)遺傳病的群體篩檢、制定優(yōu)生優(yōu)育政策、對(duì)人群中遺傳病以及環(huán)境致畸因素進(jìn)行監(jiān)測(cè)等。針對(duì)咨詢者個(gè)體,可告知其疾病的再發(fā)危險(xiǎn)率,
49、如危險(xiǎn)率很小,可請(qǐng)咨詢者自己決定是否婚育;如危險(xiǎn)率很大,應(yīng)忠告未婚者不要結(jié)婚,對(duì)已婚者應(yīng)提出適當(dāng)?shù)拇胧绮捎帽茉蟹椒?、進(jìn)行產(chǎn)前診斷、實(shí)行人工流產(chǎn)等。,(四)再發(fā)危險(xiǎn)率估計(jì) 1、單基因遺傳病:對(duì)于單基因遺傳病再發(fā)危險(xiǎn)率(recurrent risk rate)的估計(jì),由于夫婦雙方的基因型可由其本身發(fā)病情況和父母或子女患病情況來推斷,可根據(jù)孟德爾定律直接對(duì)不同遺傳方式的疾病進(jìn)行子代再發(fā)危險(xiǎn)率的估計(jì)。如果根據(jù)家系提供的信息,夫婦雙
50、方或一方的基因型不能推定,可根據(jù)Bayes逆概率定理計(jì)算子代的再發(fā)危險(xiǎn)率。,2、多基因遺傳病 (1)受群體患病率影響:表現(xiàn)為常見病的親屬患病率較高,少見病的親屬患病率較低。(2)受親屬等級(jí)的影響:親屬關(guān)系越密切,患病率越高。一級(jí)親屬(父母、子女、同胞)高于二級(jí)親屬(祖父母、外祖父母、伯、叔、舅、姨、姑等),二級(jí)親屬又高于三級(jí)親屬(堂表兄弟姐妹)。(3)受患者性別影響:多種基因病的兩性患病率不等。當(dāng)一種多基因病在不同性別有明顯
51、差異時(shí),表明發(fā)病率高的性別閾值低,其后代中發(fā)病危險(xiǎn)將較低;發(fā)病率低的性別閾值高,如果他們已發(fā)病就表明他們已帶有相當(dāng)多的易患性基因,其后代中的發(fā)病危險(xiǎn)將較高。如先天性幽門狹窄患者,男性發(fā)病率是女性的5倍(男0.005,女0.001)。如為男性患者,其兒子發(fā)病危險(xiǎn)為5.5%,女兒發(fā)病危險(xiǎn)為2.4%;相反,如為女性患者,其兒子的發(fā)病危險(xiǎn)為19.4%,女兒發(fā)病危險(xiǎn)為7.3%。,(4)受家庭中已患病人數(shù)的影響:一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多,意味著再發(fā)危
52、險(xiǎn)越高,如一對(duì)夫婦已有一個(gè)唇裂患兒,再次生育再發(fā)危險(xiǎn)為4%,若又生出一個(gè)唇裂患兒,再次生育的再發(fā)危險(xiǎn)則約10%。(5)受病情嚴(yán)重程度影響:疾病越嚴(yán)重,所攜帶致病基因的數(shù)量越多,其親屬患病率越高。如單側(cè)唇裂患者同胞的再顯危險(xiǎn)為2.46%,單側(cè)唇裂合并腭裂的患者,其同胞的再顯危險(xiǎn)為4.21%,而雙側(cè)唇裂合并腭裂的患者,其同胞的再顯危險(xiǎn)高達(dá)5.74%。,主要多基因病遺傳咨詢簡(jiǎn)表 (表內(nèi)數(shù)字為再發(fā)危險(xiǎn)率),父母之一患病 父母正常,已有
53、 父母之一患病,并 過一個(gè)患病子女 已有一個(gè)患病子女無(wú)腦兒、脊柱裂(低發(fā)地區(qū)) 2% 2% 6%
54、 (高發(fā)地區(qū)) 6% 5% 15%唇裂±腭裂 3% 3% 10%單純腭裂
55、2% 2% 7%先天性馬蹄內(nèi)翻足 1% 1% 5%先天性心臟病 2%~4% 2%~5% 10%~1
56、5%先天性髖關(guān)節(jié)脫位 4% 4% 10%先天性幽門狹窄 男 4% 2% 13% 女
57、 17% 10% 38%精神分裂癥 3%~5% 3%~5% 10%,雙親均患病子代
58、 再發(fā)危險(xiǎn)率為20%~30%躁狂憂郁癥 3% 3% 雙親均患病子代再發(fā)危險(xiǎn)率為38%原發(fā)性癲癇 5%
59、 5% 10%共轉(zhuǎn)性外斜 4% 4% 11%冠心病 8% 7%
60、 18%原發(fā)性閉角性青光眼 6% 5% 13%糖尿?。ǚ且葝u素依賴型) 2% 2% 5%支氣管哮喘
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