簡介：中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究是中醫(yī)藥研究的關(guān)鍵問題之一。本論文在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，選擇復(fù)方丹參方中體現(xiàn)中藥“相使”關(guān)系的君。使對藥丹參，冰片為研究對象，圍繞其體內(nèi)藥代動力學(xué)過程和組織分布等方面展開研究，為研究經(jīng)方、效方中關(guān)鍵對藥的配伍規(guī)律及作用物質(zhì)基礎(chǔ)提供思路，對研究中醫(yī)藥理論，開發(fā)創(chuàng)新藥物有重要意義。主要研究內(nèi)容包括以下3個方面1建立了君使對藥丹參冰片含藥血漿及組織樣品中冰片的GC分析方法。結(jié)果表明，低、中、高三個濃度的回收率，精密度和穩(wěn)定性試驗結(jié)果均符合生物樣品的測定要求，為君。使對藥體內(nèi)動力學(xué)和組織分布研究奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)。2采用GC分析法，研究正常家兔體內(nèi)丹參對冰片藥代動力學(xué)影響。結(jié)果表明，配伍后，冰片吸收入血減緩，消除減慢，藥效作用持久。同時發(fā)現(xiàn)血漿中產(chǎn)生代謝新物質(zhì)，經(jīng)GCMS法鑒定，確定該物質(zhì)為冰片代謝物乙酸冰片酯。3研究丹參冰片配伍前后，冰片在家兔組織分布特征的變化。冰片在各組織中的分布特征由配伍前C腎C心C肝C腦C肺變?yōu)镃腎C肺C肝C心C腦；且冰片與丹參配伍給藥后，各組織中的濃度較冰片組明顯升高結(jié)果證實了中醫(yī)中冰片歸心經(jīng)的論述。

簡介：點擊查看更多脫水程度對異體骨釘生物力學(xué)影響的實驗研究.pdf精彩內(nèi)容。

簡介：目的踝關(guān)節(jié)是人體負重、行走的重要關(guān)節(jié)可以承受約體重5倍的力量。踝關(guān)節(jié)骨折脫位在各種骨折中所占比例較高發(fā)病率占各個關(guān)節(jié)內(nèi)骨折的首位約占全身骨折總數(shù)392％1隨著社會經(jīng)濟和交通運輸?shù)牟粩喟l(fā)展踝關(guān)節(jié)損傷的患者明顯增多。對同一人群的隨訪顯示這類骨折的發(fā)病率升高到2000年的17410萬預(yù)計到2030年會增加到3倍2。踝關(guān)節(jié)骨折脫位的分型也是多種多樣的而最常見的類型為外旋型骨折分為旋前外旋型骨折FIG1和旋后外旋型骨折FIG2其中Ⅳ度損傷最為嚴(yán)重。外旋型踝關(guān)節(jié)骨折是關(guān)節(jié)內(nèi)骨折治療原則是骨折解剖復(fù)位堅強內(nèi)固定早期進行功能鍛煉以便更好的恢復(fù)踝關(guān)節(jié)的功能。因此外旋型Ⅳ度踝關(guān)節(jié)骨折脫位需要手術(shù)治療。手術(shù)方法多種多樣常規(guī)內(nèi)固定方式為鋼板固定外踝骨折以兩枚拉力螺釘閉合固定后踝骨折。這樣手術(shù)入路操作簡單皮下即是腓骨遠端外踝骨折部位暴露也十分清楚脛骨遠端為松質(zhì)骨后跺僅以兩枚拉力螺釘固定螺釘抗滑和對骨折加壓效果欠佳容易發(fā)生后踩骨折塊移位距骨容易向后脫位從而在踝穴內(nèi)失去穩(wěn)定性單位面積的壓力明顯增加極易發(fā)生踝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎。術(shù)后常用石膏外固定輔助固定術(shù)后不能早期進行功能鍛煉造成踝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)困難。由此看來鋼板固定后踝骨折是一個比較不錯的方法它可以堅強的固定骨折便于早期進行功能鍛煉。本實驗將比較拉力螺釘與鋼板固定后踝的效果對這兩種內(nèi)固定方式的機械性能進行比較為治療踝關(guān)節(jié)骨折脫位提供可靠的生物力學(xué)依據(jù)。方法1、收集成人新鮮小腿標(biāo)本5具均已肉眼及X線觀察排除標(biāo)本畸形、退行性變及骨折、腫瘤、結(jié)核、炎癥和明顯骨質(zhì)疏松等結(jié)構(gòu)性破壞并進行骨密度檢查。并將尸體標(biāo)本標(biāo)號便于以后實驗和統(tǒng)計分析。雙層塑料袋密封包裹標(biāo)本置于20℃深低溫冷凍冰柜中保存在此溫度下保存骨和韌帶的生物特性沒有明顯改變。2、實驗前24小時取出室溫下自然解凍。首先將5具標(biāo)本均在脛骨遠端以電鋸造成后踝骨折骨折線遠端延伸到脛骨遠端關(guān)節(jié)面骨折塊面積大于關(guān)節(jié)面的25％同樣以電鋸造成腓骨遠端骨折且使骨折塊有明顯移位。模擬累及后踝及外踝的外旋型Ⅳ度踝關(guān)節(jié)骨FIG8。3、將標(biāo)本近端用聚甲基丙烯酸甲酯包埋處理包埋盒與脛腓骨垂直以保持向下加載時受力平衡。同時將遠端用聚甲基丙烯酸甲脂包埋于一自制鐵質(zhì)托盤中該托盤柄部中段可改變方向以便于模擬踝關(guān)節(jié)的背伸及跖屈位。然后用自制夾具將標(biāo)本固定在生物力學(xué)機上。測試環(huán)境溫度為25℃濕度為40～60％。4、依次取出每具標(biāo)本首先均以常規(guī)外踝外側(cè)切口鋼板固定外踝拉力螺釘固定后踝的方法固定然后在中立位、跖屈位時進行垂直壓縮加載實驗FIG6即在10NS的加載速度下加載至750N因為750N相當(dāng)于75KG接近人體體重在預(yù)實驗中加載到750N時兩種內(nèi)固定方式下的后踝骨折塊均出現(xiàn)了不同程度的位移通過標(biāo)尺測量出各標(biāo)本后踝骨折塊在750N下的壓縮位移然后再將每具標(biāo)本的足踝關(guān)節(jié)分別處于旋前、旋后位時內(nèi)旋小腿的抗扭轉(zhuǎn)實驗FIG7即以10NMMS的速度內(nèi)旋小腿加載至150NMM在預(yù)實驗中旋轉(zhuǎn)實驗時加載到150NMM時兩種內(nèi)固定方式下的后踝骨塊均出現(xiàn)了不同程度的位移測出最終后踝骨折端的移位。而后取出內(nèi)固定以腓骨后側(cè)切口鋼板固定后、外踝方法固定固定后均按照上述方法進行實驗。結(jié)果生物力學(xué)測試結(jié)果在垂直壓縮加載實驗中加載到750N時足處于中立位時A組以4MM拉力螺釘固定后踝骨塊后踝移位為11±020MMB組鋼板固定后踝骨塊后踝移位為06±017MM足處于跖屈位時A組后踝移位為12±015MMB組后踝移位為08±022MM。在扭轉(zhuǎn)實驗中加載到150NMM時足處于旋前位時A組后踝移位09±016MMB組后踝移位為06±012MM當(dāng)使足處于旋后位時A組后踝移位為10±014MMB組后踝移位為07±016MM。這兩組不同內(nèi)固定方法的生物力學(xué)實驗結(jié)果經(jīng)T檢驗統(tǒng)計顯示鋼板固定組優(yōu)于拉力螺釘固定組P＜005有統(tǒng)計學(xué)分析意義FIG11、12、13、14、TABLE1。結(jié)論根據(jù)生物力學(xué)實驗顯示鋼板固定后踝骨折塊較常規(guī)拉力螺釘固定后踝的方法可有效增強骨折的穩(wěn)定性鋼板抗滑及加壓方面的效果更好同時鋼板能堅強固定后踝骨折不用石膏輔助固定有利于早期進行踝關(guān)節(jié)功能鍛煉盡快的恢復(fù)踝關(guān)節(jié)的功能改善愈后。

簡介：目的1建立普羅帕酮死后分布、死后彌散研究動物模型；建立保存檢材中分解動力學(xué)研究動物模型。2研究普羅帕酮在家兔體內(nèi)的死后分布、死后彌散及保存犬檢材中的分解動力學(xué)規(guī)律，為普羅帕酮中毒死案件的法醫(yī)學(xué)鑒定提供實驗依據(jù)。方法1死后分布9只家兔按8LD50劑量普羅帕酮440MGKG灌胃染毒，待血壓、呼吸和心電全部消失后，迅速提取心、肝、脾、肺、腎、腦、右下肢肌、心血、尿、膽汁、玻璃體液冷凍保存，高效液相色譜HPLC內(nèi)標(biāo)法定量檢測普羅帕酮含量。2死后彌散家兔15只，隨機分成5組。夾閉氣管處死后1小時，按8LD50劑量普羅帕酮440MGKG灌胃染毒，置于室溫，分別于染毒后4H、8H、12H、18H、24H各隨機解剖3只動物，取心血、膽汁、尿、玻璃體液、右下肢肌肉、胸肌、心、肝、脾、肺、左腎、右腎、腦，置于20℃冰箱內(nèi)保存。HPLC法檢測檢材中普羅帕酮含量。3保存檢材中的分解動力學(xué)6只犬按4LD50劑量灌胃。1小時后處死動物，分別提取心血和肝。每只犬心血和肝分三等份分別置于20℃、4℃、20℃冰箱內(nèi)保存；分別于0小時、24小時、72小時、5天、7天、30天、60天、120天、180天、240天、300天，采用HPLC法檢測其中普羅帕酮含量；WINNLIN藥代動力學(xué)軟件處理保存檢材平均藥物濃度時間數(shù)據(jù)，AIC信息判據(jù)判定動力學(xué)模型，計算消除動力學(xué)方程和參數(shù)。4統(tǒng)計方法實驗所得數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差X±S表示，多樣本均數(shù)比較采用方差分析，各組數(shù)據(jù)用SPSS115軟件進行T檢驗。結(jié)果1死后分布染毒死亡家兔體內(nèi)普羅帕酮含量由大到小依次為膽汁10959±6625ΜGML＞肺7860±3782ΜGG＞肝4711±5390ΜGG＞腎2057±1278ΜGG＞脾2009±1502ΜGG＞尿2005±1885ΜGML＞心血1299±1587ΜGML＞心747±1063ΜGG＞腦562±599ΜGG＞玻璃體液210±351ΜGML＞右下肢肌肉196±161ΜGG。2死后彌散家兔死后普羅帕酮染毒，除玻璃體液和腦在4小時未檢出外，其他所取檢材中均檢出普羅帕酮。肝、脾、右腎、左腎、尿、肌肉右下肢中普羅帕酮含量在死后染毒12小時達高峰，繼后下降；玻璃體液、膽汁、肺、腦、心、心血、胸肌中普羅帕酮含量在死后染毒18小時達高峰。其中膽汁、腦、心中普羅帕酮含量在死后染毒24小時內(nèi)呈時間依賴性遞增，而玻璃體液、肺、心血、胸肌中普羅帕酮含量在死后染毒18小時后呈下降趨勢。死后染毒48小時內(nèi)，家兔各組織體液中普羅帕酮最高濃度均較染毒致死家兔低P＜005；1218小時內(nèi)，脾、左腎、心、心血、肌肉和玻璃體中最高濃度均較染毒致死家兔高P＜005，而膽汁、肝、肺、腦、尿、肌肉中最高濃度均較染毒致死家兔低P＜005。3保存檢材中分解動力學(xué)不同溫度保存犬血液和肝臟中普羅帕酮含量均下降。保存5天內(nèi)血液和肝臟中普羅帕酮含量無顯著性變化P＞005，20℃、4℃和20℃保存7天后檢材中普羅帕酮含量均呈時間依賴性遞減，肝臟和血液中分別由0時的100％減至3777±593％、3863±865％、4281±2027％P＜005和2239±1025％、1987±773％、3411±818％P＜005。其分解動力學(xué)符合一級動力學(xué)過程二室開放模型，可用CTC0ΑTCTEΒT表示。20℃、4℃、20℃保存肝臟中普羅帕酮的快速分解半衰期T12Α分別為36DΑ01907、22DΑ03223、96DΑ09629，而慢速分解半衰期T12Β分別為1866DΒ00037、1725DΒ00040、2875DΒ00024；20℃、4℃、20℃保存血液中普羅帕酮的快速分解半衰期T12Α分別是25DΑ02763、42DΑ01638、107DΑ10228，而慢速分解半衰期T12Β分別是2151DΒ00027、2421DΒ00024、2852DΒ00023。根據(jù)CTC0ΑTCTEΒT方程計算的各樣本中普羅帕酮含量理論值與實測值接近。結(jié)論1采用8LD50劑量兔、4LD50劑量犬普羅帕酮灌胃染毒，建立了普羅帕酮的死后分布、死后彌散、保存檢材中分解動力學(xué)動物模型；建立了生物檢材中普羅帕酮的高效液相色譜檢測方法。可應(yīng)用于普羅帕酮中毒死的法醫(yī)學(xué)檢驗和法醫(yī)毒物動力學(xué)研究。28LD50劑量普羅帕酮染毒致死家兔體內(nèi)普羅帕酮含量由高到低依次為膽汁、肺、肝、脾、腎、尿、心血、心、腦、玻璃體、肌肉。其中膽汁、肺、肝中濃度最高，玻璃體和右下肢肌肉中含量最低。提示除血外，膽汁、肺、肝也可作為普羅帕酮中毒死案件法醫(yī)學(xué)鑒定的毒物分析檢材。3普羅帕酮在家兔體內(nèi)可發(fā)生死后彌散，僅死后染毒較短時間內(nèi)玻璃體液和腦中未檢出普羅帕酮；同劑量8LD50死后染毒家兔脾、左腎、心、心血、肌肉和玻璃體液中普羅帕酮最高濃度可高于灌胃染毒致死家兔。4普羅帕酮在保存犬血液和肝臟中可發(fā)生分解。5天內(nèi)保存檢材中普羅帕酮含量相對穩(wěn)定，7天后其含量呈時間依賴性遞減，顯著降低；低溫保存可減慢其分解速度。普羅帕酮中毒死案件的法醫(yī)學(xué)鑒定中，檢材應(yīng)在一周內(nèi)送檢和檢測，若不能及時送檢，應(yīng)冷凍保存，并盡快檢驗。5普羅帕酮在不同溫度保存血和肝臟中分解符合一級動力學(xué)過程二室開放模型，在普羅帕酮中毒死案件法醫(yī)學(xué)鑒定時，可采用CTC0ΑTCTEΒT公式和分解動力學(xué)參數(shù)推斷檢材中藥物濃度，為普羅帕酮中毒死案件法醫(yī)學(xué)鑒定提供科學(xué)依據(jù)。

簡介：黃韌帶位于相鄰的椎弓板之間，是脊柱的深層解剖中最重要的結(jié)構(gòu)，占據(jù)椎管背側(cè)約34面積，一般將黃韌帶分為兩部分內(nèi)側(cè)部位于椎板之間，參與構(gòu)成中央椎管的后壁和后外側(cè)壁，該處韌帶自上一椎體椎板的前下緣連接到下一椎體椎板的后上緣；外側(cè)部向外延伸融合于椎間小關(guān)節(jié)囊前逐漸變薄，參與組成中央椎管側(cè)壁、側(cè)隱窩和椎間孔的后壁。黃韌帶的主要作用是限制脊柱過度前屈和維持人體直立姿勢，它是脊柱后部的重要連接結(jié)構(gòu)。黃韌帶是一個功能活躍、易受損傷的組織，局部的反復(fù)損傷和修復(fù)，最終可導(dǎo)致黃韌帶的肥厚，甚至骨化。黃韌帶的厚度無疑影響到椎管孔徑大小，正常腰椎黃韌帶厚度小于4MM，當(dāng)黃韌帶厚度大于5MM以上即可引起腰椎管狹窄。腰椎管狹窄癥是指構(gòu)成椎管的骨性組織或軟組織，由于先天性發(fā)育的原因或后天性退變的各種因素，造成的椎管、神經(jīng)根管、椎間孔等任何形式的狹窄，引起馬尾神經(jīng)或神經(jīng)根受壓迫或刺激，出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。隨著我國老齡化社會的到來，黃韌帶退變導(dǎo)致椎管狹窄逐漸被人們注意，黃韌帶變性肥厚、鈣化甚至骨化會引起脊髓壓迫性病變，嚴(yán)重者可致截癱。目前關(guān)于黃韌帶退變的機制不明確，使我們不能夠?qū)S韌帶退變而導(dǎo)致的椎管狹窄做出有效的預(yù)防，當(dāng)韌帶增厚到一定程度導(dǎo)致脊髓受壓時，只能采取外科手術(shù)的方法來減除壓迫，這大大增加了患者的痛苦和醫(yī)療成本。我們通過對黃韌帶退變而致腰椎管狹窄的患者和脊柱外傷患者的黃韌帶的生物力學(xué)和病理學(xué)改變進行研究，并做出統(tǒng)計學(xué)分析，得出了黃韌帶生物力學(xué)特性改變與Ⅱ型膠原表達的相關(guān)關(guān)系，我們的研究把黃韌帶的宏觀力學(xué)性質(zhì)和微觀組織結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來，從而假設(shè)腰椎退變導(dǎo)致腰椎失穩(wěn)，而黃韌帶退變則可能是為了保持退變脊柱的再穩(wěn)定。第一部分腰椎退變黃韌帶生物力學(xué)的測定目的測定腰椎黃韌帶的生物力學(xué)指標(biāo)，為研究黃韌帶退變的力學(xué)機制提供基礎(chǔ)。方法所有的標(biāo)本均為腰45間黃韌帶，于術(shù)后2小時內(nèi)進行生物力學(xué)的測定。常規(guī)清洗標(biāo)本后，用眼科手術(shù)器械在讀數(shù)顯微鏡下于韌帶中央部位修剪黃韌帶，用軟組織截面面積測微計對截面積進行測量，用游標(biāo)卡尺測量初始長度。力學(xué)測定儀器為第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)力學(xué)研究中心的SHIMADZAAUTOGRAPH日本電子萬能試驗機。試樣固定在試驗機的夾具后，調(diào)零處理，試驗機對試樣施加載荷，直至試樣斷裂，計算機自動輸出實驗數(shù)據(jù)，可以直接獲得位移，載荷的數(shù)據(jù)，并通過計算得出應(yīng)變、應(yīng)力以及彈性模量的數(shù)值結(jié)果1載荷對照組為6598±658N，退變組為8139±832，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)意義P＜005。2位移對照組為374±037MM，退變組為308±029MM，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)意義P＜005。3應(yīng)力對照組為3299±548MPA，退變組為4159±372MPA，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)意義P＜005。4應(yīng)變對照組為0209±009，退變組為0183±002，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)意義P＜005。5彈性模量對照組為15779±576MPA，退變組為22932±2195MPA，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)意義P＜005。結(jié)論腰椎退變黃韌帶與正常黃韌帶相比，應(yīng)力增加，應(yīng)變降低，這意味著退變黃韌帶抗拉伸作用增強，但彈性卻降低。第二部分腰椎退變黃韌帶的病理學(xué)變化的研究意義目的對腰椎退變黃韌帶進行病理學(xué)研究，探討其病理學(xué)變化及臨床意義。方法將70℃保存的標(biāo)本復(fù)溫后制成石蠟切片，對切片行HE染色及彈力纖維染色，在顯微鏡下進行觀察，并對比腰椎退變黃韌帶和正常黃韌帶的病理改變。結(jié)果對照組黃韌帶主要由彈力纖維組成，彈力纖維形狀規(guī)則，縱行排列且有分支交織成網(wǎng)，彈力纖維之間有少量膠原纖維；退變組彈力纖維變性、斷裂，數(shù)量減少，排列不規(guī)整，直徑大小不一，而膠原纖維大量增生，變粗，可有玻璃樣變性，膠原纖維之間出現(xiàn)纖維軟骨細胞。結(jié)論黃韌帶退變的主要病理改變是彈力纖維斷裂、減少，膠原纖維增生。這種病理學(xué)的改變可能是引起生物力學(xué)特性改變的一個原因。第三部分腰椎退變黃韌帶彈性模量改變與Ⅱ型膠原表達的相關(guān)性研究及意義目的研究腰椎黃韌帶Ⅱ型膠原含量與彈性模量改變之間的相關(guān)性，進一步探討黃韌帶退變可能的力學(xué)機制。方法對黃韌帶標(biāo)本進行人Ⅱ型膠原免疫熒光染色，并用FLA5100日本富士圖像分析系統(tǒng)對熒光強度進行分析，用SPSS140軟件對腰椎黃韌帶彈性模量和Ⅱ型膠原表達量行SPEARMAN秩相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果1免疫熒光圖像分析Ⅱ型膠原的表達量對照組為1126±238，退變組為3874±302，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)意義P＜005。2Ⅱ型膠原含量和彈性模量的相關(guān)性分析經(jīng)SPEARMAN等級相關(guān)分析表明兩者之間存在顯著正相關(guān)性R075，P＜001。結(jié)論腰椎退變黃韌帶中Ⅱ型膠原的表達量較正常黃韌帶增加，這種膠原表達量的增加和其彈性模量的改變有顯著相關(guān)性。

簡介：中草藥用于疾病治療和保健的歷史悠久。一般認為天然藥物比合成藥物安全導(dǎo)致中草藥在世界范圍內(nèi)的使用越來越廣泛，但中草藥同樣具有潛在的藥物相互作用。一些中草藥可能誘導(dǎo)或抑制肝臟細胞色素P450（CYP）藥物代謝酶，從而引起自身及其他合用藥物代謝的改變，可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用。因此，為了公眾的安全，有必要深入研究中草藥西藥間相互作用，特別是對常用的中草藥的研究顯得尤為重要。銀杏葉提取物（GINKGOBILOBAEXTRACT，GBE）是目前使用最為廣泛的中草藥之一。銀杏葉提取物具有抗氧化、清除自由基、抗血小板活化因子、調(diào)節(jié)血管活性、增加血流量、神經(jīng)保護等主要藥理作用。銀杏葉提取物與其他藥物合用是否產(chǎn)生藥物相互作用得到關(guān)注。銀杏葉提取物與其他藥物合用，可能通過影響肝藥酶的活性發(fā)生藥物相互作用，其中銀杏葉提取物對肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用的研究較為深入。有報道銀杏可以誘導(dǎo)健康受試者中奧美拉唑的羥化代謝，并與CYP2C19基因型相關(guān)。因而，當(dāng)銀杏與奧美拉唑或與CYP2C19的其他底物如伏立康唑合用時，有可能導(dǎo)致后者血藥濃度降低及治療失敗。伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，主要適用于治療嚴(yán)重的真菌感染。伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19、CYP3A4代謝，少量經(jīng)CYP2C9代謝。CYP2C19呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性，根據(jù)該酶活性大小，人群有強代謝者（EMS）和弱代謝者（PMS）之分。有報道銀杏葉提取物能極大地增加大鼠肝臟的CYP酶的含量和CYP2BMRNA的表達，攝入銀杏葉提取物也可誘導(dǎo)大鼠肝臟多種CYP酶的表達，尤其是CYP2B型酶的表達。貫葉連翹（STJOHNSWT，SJW）是一種常用來治療輕到中度抑郁癥的植物提取藥。1998年，貫葉連翹在歐洲的銷售額達到了60億美元。作為一種傳統(tǒng)的天然制劑，貫葉連翹一直被認為是安全有效藥物。然而，自1998年以來，陸續(xù)的病例報告和臨床研究表明，貫葉連翹有明顯的藥物相互作用，其中包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素A和他克莫司，抗癌藥伊馬替尼，抗高血壓藥維拉帕米和他林洛爾、抗抑郁藥阿米替林、抗真菌藥伏立康唑等。貫葉連翹對CYP450藥物代謝酶的誘導(dǎo)是該藥導(dǎo)致臨床常見藥物相互作用的重要原因。孕激素受體（PERGNANEXRECEPT，PXR）為核受體超家族成員，主要在腸道與肝臟組織中表達。貫葉連翹是一種作用顯著的誘導(dǎo)劑，其中含有孕激素受體PXR激動物質(zhì)如貫葉金絲桃素，并通過PXR誘導(dǎo)靶基因表達，使CYP286表達增強。安非他酮是一種抗抑郁藥和戒煙藥，主要通過CYP286代謝成羥化安非他酮。因安非他酮是CYP286的底物，我們推測當(dāng)與CYP286的誘導(dǎo)劑如銀杏葉提取物和貫葉連翹合用時安非他酮的藥代動力學(xué)可能會受到一定程度影響?；谝陨涎芯勘尘埃菊n題旨在CYP2C19強代謝者和弱代謝者中研究CYP2C19誘導(dǎo)劑銀杏葉提取物對伏立康唑藥動學(xué)的影響；研究兩大廣泛應(yīng)用的中草藥銀杏葉提取物和貫葉連翹對CYP286的底物安非他酮藥動學(xué)的影響。為伏立康唑和安非他酮的臨床合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。本課題的主要研究結(jié)果如下1本文研究了銀杏葉提取物對健康男性受試者體內(nèi)伏立康唑藥代動力學(xué)的影響。通過CYP2C19強代謝者和弱代謝者伏立康唑單用和銀杏葉提取物與伏立康唑合用的自身對照研究證明，銀杏葉提取物120MG一天兩次共服用12天后，銀杏葉提取物對伏立康唑的主要藥動學(xué)參數(shù)藥時曲線下面積、最大血藥濃度、半衰期無明顯影響，其血藥濃度曲線接近，差異無顯著性，提示健康受試者口服銀杏后沒有對單劑量伏立康唑的代謝產(chǎn)生重大的影響。此外，本次研究的結(jié)果再次證實了在CYP2C19野生型純合子與突變型純合子之間其底物伏立康唑的藥物代謝動力學(xué)特征存在顯著性差異。2本文研究了銀杏葉提取物對健康男性受試者體內(nèi)安非他酮藥代動力學(xué)的影響。研究結(jié)果表明連續(xù)服用14天銀杏葉提取物前后，安非他酮的AUC和清除率以及羥化安非他酮的AUC無顯著性改變（P005），提示銀杏葉提取物對健康受試者體內(nèi)安非他酮的代謝不會產(chǎn)生極大的影響。3本課題研究的目的是在健康受試者中探討連續(xù)口服貫葉連翹（325MG次，一天三次）14天后對單劑量安非他酮藥代動力學(xué)的影響。主要的結(jié)果是首次發(fā)現(xiàn)14天的貫葉連翹治療可極大地增加安非他酮的清除并相應(yīng)地降低了安非他酮的AUC（P005）?？傊卷椖吭诮】凳茉囌咧醒芯裤y杏葉提取物對伏立康唑藥動學(xué)的影響及銀杏葉提取物和貫葉連翹對安非他酮藥動學(xué)的影響，有利于中草藥基礎(chǔ)理論的深入和發(fā)展，同時為臨床合理使用伏立康唑和安非他酮提供了實驗依據(jù)和理論指導(dǎo)。

簡介：目的1建立維庫溴銨血藥濃度的高效液相測定方法；2研究比較肝移植患者與肝功能正?；颊叩木S庫溴銨藥代動力學(xué)的差異。方法1色譜條件色譜柱KROMASILC18柱250MM46MM，5ΜM流動相甲醇002MOLL1磷酸二氫鉀水溶液298VV，用磷酸調(diào)節(jié)PH30，流動相按照1％VV的濃度加入四氫呋喃，以045ΜM微孔濾膜過濾；紫外檢測波長210NM；柱溫室溫；流速10MLMIN1；靈敏度0002AUFS；進樣量50ΜL。血樣處理取患者血量3ML，注入含1MOLL1磷酸二氫鈉05ML的肝素試管中。將患者血樣置B600型高速自動平衡離心機離心10MIN，轉(zhuǎn)速3000RPM。取上述血漿樣品500ΜL，加入500ΜL超純水混勻，加入2ML含5％異丙醇的氯仿提取液，于渦旋混合器上充分混勻提取后置于高速離心機中離心5MIN，同法提取3次合并提取液，于50℃水浴上用氮氣流吹干，殘留物用200ΜL流動相復(fù)溶后，取50ΜL進樣。2肝移植患者維庫溴銨的藥代動力學(xué)研究。隨機選擇2007年10月～2008年5月天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心的行原位肝移植術(shù)患者12例和普通外科的接受腹部手術(shù)ASA12級患者12例進行研究。兩組均于術(shù)前30MIN，給東莨菪堿，IM，03MG，安定，IM，10MG。全麻誘導(dǎo)靜注咪唑安定005MGKG1，異丙酚2MGKG1、芬太尼5ΜGKG1和維庫溴銨015MGKG1，維庫溴銨追加劑量為OLMGKG1。以肌松監(jiān)測儀監(jiān)測患者肌松狀況。當(dāng)T1恢復(fù)至20％為追加肌松藥時間點。對照組、實驗組舊肝期、實驗組新肝期分別于首次給藥前、給藥后2MIN、5MIN、30MIN采集血樣，測定血藥濃度，計算藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果1維庫溴銨檢測濃度在10～400ΜGML1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，最低檢測濃度為10ΜGML1?；厥章?848±134％和9732±095％、精密度419±077％和466±172％、穩(wěn)定性361242±148813，RSD為412％各項指標(biāo)符合要求。2對照組維庫溴銨的藥代動力學(xué)參數(shù)為AUC為12863±306OUGML1MIN1，VD為3787±198MLKG1，KE為00277±00097MIN1，T12Β為6970±345MIN，CLS為122±025MLKG1MIN1實驗組藥代動力學(xué)參數(shù)分別為舊肝期AUC為23179±8997UGML1MIN1，VD為3089±151MLKG1，KE為00374±00201MIN1，T12Β為492±1020MIN，CLS為079±043MLKG1MIN1；新肝期AUC為19747±2827UGML1MIN1，VD為3237±92MLKG1，KE為00291±00080MIN1，T12Β為2534±65MIN，CLS為078±015MLKG1MIN1。結(jié)論1本實驗采用的HPLC法測定維庫溴銨血藥濃度簡便、穩(wěn)定、靈敏，可滿足臨床藥動學(xué)研究的需要。2與肝功能正常患者相比，肝功能異常的患者術(shù)中使用維庫溴銨后一定時間體內(nèi)藥量較高，藥物在體內(nèi)清除較慢，重復(fù)給藥時間間隔延長。3實驗組舊肝期較對照組維庫溴銨起效減慢，作用時間延長，而移植入新的肝臟后，起效時間較舊肝期有所加快。

簡介：動脈粥樣硬化ATHEROSCLEROSIS，AS性心腦血管疾病是以血管平滑肌細胞增生和脂質(zhì)在粥樣硬化斑塊沉積為特征的危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。關(guān)于動脈粥樣硬化的發(fā)病機制，曾有多種學(xué)說從不同角度進行解釋，主要有脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說、炎癥學(xué)說和損傷反應(yīng)學(xué)說等。遺憾的是，以上學(xué)說均不能很好地解釋AS發(fā)生的高度局灶性。AS發(fā)生的高度局灶性是指即AS好發(fā)于動脈的狹窄、彎曲及分叉等幾何形狀急劇變化的部位，這些部位都存在低剪切應(yīng)力區(qū)域，AS發(fā)生的局灶性和血流動力學(xué)改變密切相關(guān)，血流切應(yīng)力異常是被認為是AS形成的重要原因。DENG等提出的AS血流動力學(xué)成因的理論假說亦即脂質(zhì)濃度極化假說能較好的解釋AS的局灶性。本文基于AS的脂質(zhì)濃度極化假說，設(shè)計并建立可調(diào)控的兔頸總動脈切應(yīng)力及脂質(zhì)濃度極化動物模型，以局部狹窄血管為研究對象，通過切應(yīng)力測定、病理學(xué)分析、掃描電鏡及螺旋CT檢測等手段，在體研究切應(yīng)力及脂質(zhì)濃度極化對AS形成和發(fā)展的影響。其方法是兔左頸總動脈施以3個狹窄度30％、40％、50％的硅膠管環(huán)扎手術(shù)，從而改變局部血管的血流動力學(xué)狀態(tài)，形成不同的流場環(huán)境，使血管內(nèi)皮細胞承受不同的切應(yīng)力，以右頸總動脈為假手術(shù)對照；術(shù)后飼喂含4種不同膽固醇濃度0％、05％、1％、15％的飼料以形成不同的脂質(zhì)濃度極化水平；術(shù)前及術(shù)后4、8周測量血脂及血液粘度；術(shù)后8周彩色多普勒超聲檢測雙側(cè)頸總動脈血流動力學(xué)參數(shù)，計算切應(yīng)力值，螺旋CT在體檢測雙側(cè)頸總動脈病變情況，動物處死取雙側(cè)頸總動脈血管標(biāo)本行病理及掃描電鏡觀察。實驗結(jié)果表明①成功建立了可調(diào)控的兔頸總動脈切應(yīng)力及脂質(zhì)濃度極化動物模型，該方法穩(wěn)定可靠，簡單易行，狹窄血管的長度和狹窄度可自由設(shè)定和調(diào)控。②切應(yīng)力值測定結(jié)果提示同一狹窄度情況下，隨飼喂飼料含膽固醇濃度的增高，左頸總動脈切應(yīng)力值增高；同一膽固醇濃度飼料情況下，左頸總動脈切應(yīng)力值以40％狹窄度組最低P＜005；同一樣本，左頸總動脈切應(yīng)力值顯著高于右頸總動脈P＜001。③在體螺旋CT掃描結(jié)果顯示左頸總動脈均出現(xiàn)不同程度的局部血管狹窄，血管腔出現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊，而對照側(cè)右頸總動脈正常。同一種膽固醇濃度飼料組別中，均以40％狹窄度組病變最為顯著；而同一狹窄度組別中，飼喂高脂飼料的動物較飼喂普通飼料的動物病變更為顯著。④病理切片及掃描電鏡觀察結(jié)果顯示左頸總動脈均出現(xiàn)不同程度的AS病變，同一膽固醇濃度飼料的組別中，以40％狹窄度組病變更為嚴(yán)重復(fù)雜，同一狹窄度組別中，高脂飼料組較普通飼料組病變更為顯著；對照側(cè)右頸總動脈正常。而對于每一個樣本的左頸總動脈，狹窄血管近心端較遠心端病變更為嚴(yán)重和復(fù)雜?？傊?，本文的研究結(jié)果表明，在動脈粥樣硬化的好發(fā)部位，血流動力學(xué)因素發(fā)生明顯改變，此處切應(yīng)力的降低和脂質(zhì)濃度極化促進了AS的形成和發(fā)展。

簡介：，71★JJ1965075學(xué)校代碼10255學(xué)號105959基于分數(shù)階微分方程的HIV感染動力學(xué)建模及其分析MODELINGANDANALYZINGOFTHEDYNAMICSOFHIVINFECTIONSBASEDONFRACTIONALDIFFERENTIALEQUATIONS學(xué)院信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院專業(yè)控制理論與控制工程姓名葉海平導(dǎo)師丁永生教授2009年5月L_，冒毫、戡F(xiàn)■乏F◆聽呈交的學(xué)位論的成果。除文中入或集體已經(jīng)發(fā)，我對所寫的內(nèi)筆葉于奄子月1日

簡介：分類號密級國際十進分類號（UDC）第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)位論文Β鈦合金正畸種植體支抗生物力學(xué)性能鈦合金正畸種植體支抗生物力學(xué)性能（題名和副題名）焦鴻雁（作者姓名）指導(dǎo)教師姓名金作林副教授（副主任醫(yī)師）指導(dǎo)教師單位第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院正畸科申請學(xué)位級別碩士專業(yè)名稱口腔醫(yī)學(xué)（正畸學(xué)）論文提交日期201004答辯日期201005論文起止時間2008年11月至2010年4月學(xué)位授予單位第四軍醫(yī)大學(xué)三維有限元分析三維有限元分析Β鈦合金正畸種植體支抗生物力學(xué)性能鈦合金正畸種植體支抗生物力學(xué)性能三維有限元分析三維有限元分析研究生焦鴻雁學(xué)科專業(yè)口腔臨床醫(yī)學(xué)（正畸學(xué)）所在單位第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院正畸科導(dǎo)師金作林副教授輔導(dǎo)教師孔亮講師關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞種植體支抗；Β鈦合金；三維有限元；生物力學(xué)；彈性模量中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)2010年04月

簡介：背景和目的股骨近端骨折是一類臨床上常見的骨折，特別多見于中老年人，約占整個股骨骨折的13，是股骨頸骨折的4倍。大多數(shù)此類骨折都需要手術(shù)治療，目前常用的內(nèi)固定器材主要有兩大類一類為接骨板類如DHS；另一類為髓內(nèi)釘類如GAMMA釘和重建釘?shù)?。這些內(nèi)固定方法均需要在股骨頸置入近端釘，需要透視設(shè)備、打入導(dǎo)針時需在C臂X線下進行，手術(shù)操作較為復(fù)雜且費時，甚至髓內(nèi)釘遠端鎖釘也會出現(xiàn)偏離，這均會導(dǎo)致操作時間延長，增加術(shù)中出血，特別是對于高齡患者增加了手術(shù)風(fēng)險。如何簡化手術(shù)操作，縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中出血，降低手術(shù)風(fēng)險，但又不影響骨折固定的效果，又能有利于進行微創(chuàng)治療是臨床醫(yī)生和患者渴求的方法。解剖學(xué)研究顯示，正常成人股骨中上段的骨髓腔，無論是橫狀徑或矢狀徑相差不是太大，股骨中上段交界處存在著明顯的狹窄，最狹窄段的長度為75±23CM。術(shù)前只要根據(jù)X線片選擇直徑比較準(zhǔn)確的髓內(nèi)釘，將其擊人股骨的中上段髓腔，既能保證有堅強的內(nèi)固定，防旋轉(zhuǎn)，又可避免應(yīng)力遮擋，且手術(shù)簡單易行。為此，我們進行了一些新的嘗試和改良，對原有的髓內(nèi)釘進行重組，設(shè)計了一種新型的帶鎖髓內(nèi)釘梅花型帶鎖髓內(nèi)釘。其設(shè)計原理是主釘橫截面形狀為三片形似梅花花瓣狀的釘體，其近端連接設(shè)有鎖孔的圓柱形釘尾。通過梅花型釘體和股骨中上段的生理狹窄的摩擦來完成固定骨折遠端，結(jié)合近端兩枚交鎖釘，固定股骨粗隆下骨折，從而達到簡化手術(shù)操作，縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中失血，減輕病人痛苦的目的。本實驗的目的是，評價我院自行設(shè)計的梅花型交鎖髓內(nèi)釘在固定股骨粗隆下骨折的即刻生物力學(xué)特性，通過與臨床已上市的GAMMA釘生物力學(xué)性能的比較，對梅花型交鎖髓內(nèi)釘進行生物力學(xué)的測評，并分析在股骨粗隆下骨折的治療中的可行性及力學(xué)性能。材料與方法八具青壯年男性健康成人防腐股骨標(biāo)本，剔除軟組織后測量長度并X線攝片以排除骨病，兩端用牙托粉包埋固定后，人為造成粗隆下橫行骨折模型。將8對股骨粗隆下骨折模型，按左右分為兩組，從各組中隨機抽取八根模型作為實驗組使用長度350MM的梅花型交鎖髓內(nèi)釘8套固定骨折。另四組為對照組規(guī)格與實驗組相同的國產(chǎn)伽馬釘（品牌是蘇州欣榮博爾特，型號是DGMⅠ）8套固定骨折。兩組髓內(nèi)釘均在標(biāo)準(zhǔn)骨折內(nèi)固定手術(shù)操作下進行內(nèi)固定后，分別進行軸向垂直壓縮、三點彎曲及扭轉(zhuǎn)實驗，對股骨粗隆下骨折模型的不同內(nèi)固定方式的抗軸向壓縮、抗側(cè)彎及抗旋轉(zhuǎn)力學(xué)性能進行測試，并通過統(tǒng)計學(xué)分析進行比較。結(jié)果（1）軸向載荷壓力干尸標(biāo)本股骨粗隆下骨折，行國產(chǎn)伽馬釘固定后，1000N軸向載荷壓力下測試的抗壓剛度，為23594±2008NMM；行梅花型交鎖髓內(nèi)釘固定，軸向載荷壓力為21781±1295NMM，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P005。（2）抗彎曲剛度1000N壓力下的抗彎曲剛度，國產(chǎn)伽馬釘固定組為064±016NM°；梅花型交鎖髓內(nèi)釘組為048±013NM°，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P005。（3）3NM下的扭轉(zhuǎn)剛度國產(chǎn)伽馬釘固定組為6147±602NMM；梅花型交鎖髓內(nèi)釘組為4391±482NMM。兩組比較無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P005。結(jié)論（1）梅花型交鎖髓內(nèi)釘固定股骨粗隆下骨折的抗短縮、抗旋轉(zhuǎn)、抗側(cè)彎剛度接近國產(chǎn)伽馬釘，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。梅花型交鎖釘基本能替代伽馬釘治療粗隆下橫行骨折的治療。（2）梅花型交鎖髓內(nèi)釘架構(gòu)合理，具有較好的生物力學(xué)性能，能滿足粗隆下橫行骨折的復(fù)位、內(nèi)固定及功能鍛煉要求。（3）但梅花型交鎖釘使用范圍相對較窄，仍需進一步的研究與改良。

簡介：人體由于創(chuàng)傷、感染、腫瘤、先天畸形等各種原因引起的骨缺損及功能的喪失常需要植入替代物加以修復(fù)。目前，存在的自體和同種異體骨移植雖已在臨床應(yīng)用多年，但是效果不太理想。隨著細胞培養(yǎng)技術(shù)的飛速發(fā)展，組織工程化人工骨為其提供了一條新的解決途徑。研究一種理想的人工骨替代物已成為臨床骨科、組織工程關(guān)注的重大課題。組織工程骨的功能之一是實現(xiàn)與天然人骨相當(dāng)?shù)牧W(xué)性能，研究組織工程骨的力學(xué)性能對骨替代物的移植有重要的意義。本文自行研制了組織工程骨的力學(xué)性能測試裝置，采用壓電陶瓷致動器作為裝置的驅(qū)動力源，運用壓電陶瓷的逆壓電效應(yīng)，調(diào)節(jié)控制材料壓縮變形，配合壓力傳感器可精確測量施加給組織工程骨的載荷。運用有限元軟件ANSYS對測試裝置進行了振動模態(tài)分析，以獲得試驗機合適的工作頻率范圍。為對位移、壓力傳感器測試到的數(shù)據(jù)進行采集和分析，基于HKPCI811高速采集卡，應(yīng)用CBUILDER語言開發(fā)了位移、壓力數(shù)據(jù)采集及處理系統(tǒng)。在用戶界面上對系統(tǒng)程序稍加修改，即可用于其它傳感器的數(shù)據(jù)采集，方便快捷。利用所研制的新型力學(xué)性能測試裝置測試并比較了幾種骨組織工程材料的動態(tài)力學(xué)性能。首先對材料的位移、壓力測試數(shù)據(jù)利用IGIN75進行處理，得到其動態(tài)的應(yīng)力應(yīng)變曲線，適當(dāng)選取應(yīng)力應(yīng)變曲線的彈性段和起始點，再利用最小二乘法對數(shù)據(jù)進行處理，得到材料的動態(tài)表觀彈性模量。材料動態(tài)力學(xué)性能實驗結(jié)果表明所研制的測試裝置適合組織工程骨力學(xué)性能的測試。

簡介：隨著人們生活水平的日益提高，飲食結(jié)構(gòu)也越來越多樣化，由此帶來的牙齒磨損問題也愈加突出，因此，采用優(yōu)良匹配性的修復(fù)材料來修復(fù)過度磨損的牙體組織具有強烈的現(xiàn)實重要性。深入了解人牙釉質(zhì)自身的微觀機械特性，不僅可以為仿生牙科修復(fù)材料的研發(fā)提供必要的科學(xué)指導(dǎo)，而且有助于豐富和發(fā)展生物摩擦學(xué)。本論文采用納米壓痕劃痕儀對牙釉質(zhì)微結(jié)構(gòu)釉柱的納米力學(xué)性能進行了研究，并通過二維坐標(biāo)定位法系統(tǒng)而全面的研究了單個釉柱微區(qū)內(nèi)的納米力學(xué)性能分布，并繪制了相應(yīng)的分布圖。此外，還通過納米劃痕儀研究了牙釉質(zhì)的微摩擦磨損行為，考察了釉柱的排列取向?qū)ρ烙再|(zhì)微摩擦磨損的影響。研究取得的主要結(jié)果和結(jié)論如下1采用坐標(biāo)描述壓痕點位置的方法，對較小的釉柱單元實現(xiàn)了力學(xué)性能的面分布研究。作為人牙釉質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)，釉柱的力學(xué)性能呈現(xiàn)顯著的非均質(zhì)性。單個釉柱中心區(qū)域的力學(xué)特性最好，納米壓痕硬度和彈性模量從中心向邊緣方向均呈現(xiàn)逐漸減小的趨勢，其中，釉柱頭部的力學(xué)性能優(yōu)于尾部，頭部平均硬度及彈性模量分別為417±029GPA和369±029GPA，尾部為859±62GPA和797±67GPA。2牙釉質(zhì)在納米尺度下的摩擦磨損機理與宏觀摩擦磨損相近，隨著法向載荷從0增大到50MN，牙釉質(zhì)的變形經(jīng)歷了從完全彈性變形的零磨損到塑性流動，最終材料表面壓潰導(dǎo)致脆性剝落。在低載作用下的摩擦接觸初期，釉質(zhì)軟硬相間的微觀結(jié)構(gòu)使其表現(xiàn)出較好的變形協(xié)調(diào)能力，表面變形以彈性為主；隨著法向載荷增加，針尖的壓入深度逐漸超出釉質(zhì)的彈性變形極限，從而產(chǎn)生塑性變形，表面呈現(xiàn)塑性流動的痕跡；隨著載荷繼續(xù)增大，釉質(zhì)表面產(chǎn)生脆性斷裂，隨著針尖的滑動，表面產(chǎn)生脆性剝層，開始出現(xiàn)磨屑，呈現(xiàn)實質(zhì)性的磨損。3牙釉質(zhì)不同剖面上的摩擦磨損性能有明顯差異，牙合面上的摩擦性能較軸剖面好，摩擦系數(shù)和磨損量均較小，表現(xiàn)出良好的摩擦穩(wěn)定性，而軸剖面摩擦系數(shù)和磨損量均較大，并且摩擦穩(wěn)定性較差，劃痕長度方向上的摩擦系數(shù)波動較大。牙釉質(zhì)軸剖面上的摩擦學(xué)性能存在各項異性。當(dāng)劃痕方向垂直于釉柱時，摩擦系數(shù)曲線和劃痕形貌均與牙合面相似。而當(dāng)劃痕方向平行于釉柱時，在較低載荷下牙釉質(zhì)即發(fā)生脆性剝落，并且相同載荷下該方向上的摩擦系數(shù)和磨損量均最顯著。

簡介：在抗腫瘤藥物使用過程中，合理的聯(lián)合用藥可以起到提高藥效，降低毒副作用的目的，而監(jiān)測化療藥物合并使用后的藥代動力學(xué)，對抗腫瘤治療水平的提高有重要意義。本實驗旨在建立雙波長高效液相色譜同時測定環(huán)磷酰胺CTX和順鉑DDP濃度的方法，并初步研究其在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)。WISTAR大鼠清潔級，體重200220G，鼠齡68W置于溫度2024℃，恒濕50％60％12H光照0800200012H黑暗，隔音的動物室內(nèi)，自由攝食，飲水，適應(yīng)上述環(huán)境1W后用于實驗第一組按30MGKG尾靜脈注射DDP；第二組按100MGKG尾靜脈注射CTX；第三組于尾靜脈注射30MGKGDDP75MGKGCTX，分別于給藥前、給藥后10MIN，30MIN，1H，2H，4H，8H，10H，14H，20H，24H，48H，72H，96H取血05ML，取200ΜL大鼠血漿置于20ML具塞試管中，加入05％碳酸鈉溶液200ΜL，混勻后再加入新配制的DDTC溶液100ΜL，混勻后置于37℃水浴中保溫30MIN，取出冷卻后加1000ΜL乙醚提取37℃水浴氮氣流下除乙醚，殘渣用流動相100ΜL溶解，取20ΜL進樣。色譜柱HYPERSILODS2，流動相為甲醇水80∶20，紫外檢測器在254NM和195NM檢測順鉑和環(huán)磷酰胺濃度。環(huán)磷酰胺保留時間為515MIN，濃度線性范圍0510ΜGML，R09999，檢測線01ΜGMLSN≥3；順鉑保留時間為926MIN，濃度線性范圍0120ΜGML，R09998，檢測線001ΜGMLSN≥3。CP方案CTX和DDP聯(lián)合用藥的藥動學(xué)曲線呈二室模型CTX消除半衰期T12Β由82H延長至135HVD由61LKG1增加至205LKG1；DDP的T12Β由170H延長至298H，VD由46LKG1增加至59LKG1。該實驗對CP方案的藥動學(xué)進行了初步研究，并與單一用藥的藥動學(xué)進行了比較驗表明，從藥動學(xué)參數(shù)可以看出CP方案中CTX和DDP在動物體內(nèi)吸收較快，吸收半衰期平均116H和072H與單一用藥在吸收方面差別不大；而兩藥的消除半衰期與單一用藥相比明顯延長，分別為135H和298H，單一的CTX消除半衰期為72H，DDP為17H這表明聯(lián)合用藥在動物體內(nèi)消除速度下降，消除半衰期平均延長4230％，存在顯著性差異P＜001。表觀分布容積VD大大提高，在一定程度上延長了兩藥的體內(nèi)循環(huán)時間并提高了在動物體內(nèi)生物利用度。CP方案中兩藥腎清除率CL小于單一用藥，提示聯(lián)合用藥時應(yīng)調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，按經(jīng)70個半哀期體內(nèi)藥量完全消除計算，順鉑在體內(nèi)完全消除需2周時間，環(huán)磷酰胺需4天時間，故聯(lián)合用藥時治療周期應(yīng)間隔2周以上，并給予充分水化，以免發(fā)生藥物蓄積性中毒。CP方案中CTX和DDP的K10分別下降了75％和60％，與單一用藥存在顯著性差異P＜001，表明聯(lián)合用藥時藥物從中央室消除速率下降。K12、K21無顯著變化。該實驗結(jié)果表明，兩藥聯(lián)合使用存在協(xié)同作用，使藥物在體內(nèi)代謝消除速度減慢，這可能與兩藥作用機制相同，競爭同一靶點有關(guān)，但同時也提示，應(yīng)該關(guān)注毒副作用的可能增加。因此，在臨床用藥過程中血藥濃度檢測是非常必要的。

簡介：研究背景和目的隨著人民生活水平的不斷提高胃腸道惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一發(fā)病率及死亡率均較高并且有年輕化的趨勢。目前對胃腸道惡性腫瘤的治療仍是以外科手術(shù)為主的綜合治療從BILLROTH醫(yī)生第一例胃大部切除至今已有120年余胃腸道腫瘤外科已從只重視切除腫瘤到以切除原發(fā)腫瘤及受侵器官、徹底清除區(qū)域淋巴結(jié)及殺滅腹腔脫落癌細胞的外科治療；從單一的手術(shù)進入以圍手術(shù)期治療加規(guī)范化手術(shù)的新的治療模式中來。但患者自就醫(yī)被發(fā)現(xiàn)胃腸道惡性腫瘤時大多已處于進展晚期經(jīng)過根治術(shù)后仍約有半數(shù)病人5年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和或遠處轉(zhuǎn)移。腹腔內(nèi)游離癌細胞FREECANCERCELLFCC和不能完全手術(shù)切除的微小癌灶的存在是造成胃腸道惡性腫瘤術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和或遠處轉(zhuǎn)移的主要因素成為影響長期生存率的直接因為。國內(nèi)外學(xué)者為此進行了不懈的努力包括術(shù)前的動脈灌注化療、術(shù)中腸腔內(nèi)化療、術(shù)前放化療相結(jié)合、圍手術(shù)期的輔助化療等。近年來腹腔化療INTRAPERITONEALCHEMOTHERAPYIPC特別是腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒烠ONTINUOUSHYPERTHERMICPERITONEALPERFUSIONCHEMOTHERAPYCHPPC因其獨特的藥代動力學(xué)特征及其他基礎(chǔ)特點而備受重視。研究表明腹腔化療可以有效的預(yù)防和治療胃腸道惡性腫瘤術(shù)后手術(shù)區(qū)域、腹膜及肝臟的復(fù)發(fā)并且大樣本病例研究發(fā)現(xiàn)胃腸道惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的解剖部位是手術(shù)區(qū)域、腹主動脈旁淋巴結(jié)、腹膜表面、盆底和卵巢等術(shù)后最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟。由于“腹腔血漿屏障”的存在腹腔內(nèi)化療的藥物濃度可以為血管內(nèi)給藥濃度的數(shù)倍乃至數(shù)十倍在腹腔內(nèi)提供了恒定持久的高濃度大大加強了抗腫瘤藥物的作用相關(guān)的文獻報道指出腹腔內(nèi)化療特別是腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熌軐?～5MM的腫瘤結(jié)節(jié)具有療效。腹腔鏡在胃腸道腫瘤治療中的應(yīng)用是近年來開展的一項新技術(shù)自JACOB等最早報道了應(yīng)用腹腔鏡行結(jié)直腸手術(shù)以來國內(nèi)外在此領(lǐng)域的報道日益增多形成了胃腸道腫瘤外科的一種發(fā)展趨勢。腹腔鏡手術(shù)需要建立氣腹以顯露術(shù)野氣腹的渦流作用可將腹腔脫落的癌細胞播散開來從而造成戳孔及腹膜的種植轉(zhuǎn)移并且早在1978年DOBRONNATE等首次提出惡性腫瘤的CO2氣腹腹腔鏡手術(shù)會造成惡性腫瘤細胞的擴散及轉(zhuǎn)移。因此如何采取合理的治療措施來防止腹腔鏡胃腸道惡性腫瘤手術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和或遠處轉(zhuǎn)移對改善患者的預(yù)后和生存率具有極其重要的意義。本課題運用自行研制的氣霧化療儀將5FU氣霧化后對動物腹腔實行灌注研究在活體動物體內(nèi)氣霧狀態(tài)下的5FU在血液及組織中的分布規(guī)律建立藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型為其臨床開發(fā)與應(yīng)用提供實驗室依據(jù)和理論基礎(chǔ)。目的1、研制出可將液態(tài)5FU霧化成氣態(tài)的動物實驗氣霧化療儀且不改變化療藥物的化學(xué)性質(zhì)。2、建立色譜分析條件及5FU在腹腔液、門靜脈血、下腔靜脈血、胃、結(jié)腸、肝臟、腎、肺組織中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。3、用高效液相色譜法HPLC測定腹腔液、門靜脈血、下腔靜脈血、胃、結(jié)腸、肝臟、腎、肺組織中的5FU濃度。4、計算藥代動力學(xué)參數(shù)并繪制出平均藥時濃度擬合曲線。方法1、腹腔鏡手術(shù)需要建立氣腹以顯露術(shù)野CO2氣體對機體理化、免疫和分子生物學(xué)方面的影響使得腹腔游離癌細胞更易于脫落種植于腹腔。因此我們設(shè)想可否通過將霧化的化療藥物注入腹腔以達到殺滅游離癌細胞的作用既符合傳統(tǒng)腹腔化療的原理又可更廣泛的接觸腹膜并邊手術(shù)邊化療簡化治療過程。根據(jù)此設(shè)想我們設(shè)計并研制了可與氣腹機相連接的簡易超聲氣霧化療儀。2、由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院實驗動物中心提供清潔級實驗SPRAGUEDAWLEYSD大鼠體重200～300G共30只雌雄各半隨機分為1H、3H、6H、12H、18H、24H時間點組每一時間點隨機分給5只。3、通過乙醚吸入性麻醉后將大鼠固定于手術(shù)操作臺上并內(nèi)置有乙醚棉球的50ML注射器追加麻醉針孔固定于大鼠鼻孔處。腹腔穿刺針分別置入大鼠左、右下腹左下腹穿刺處連接氣霧化療儀利用STROZ氣霧機維持氣腹壓約8MMHG氣體流量約5LMIN右下腹導(dǎo)管置于水面以下。待5FU01MLG氣霧灌注結(jié)束后每組分別在1H、3H、6H、12H、18H、24H采用腹正中切口剖腹取腹腔液、門靜脈和下腔靜脈血樣各2ML依次取出肝、胃、結(jié)腸、腎、肺組織備測5FU濃度。4、建立色譜分析條件及5FU在腹腔液、門靜脈血、下腔靜脈血、胃、結(jié)腸、肝臟、腎、肺組織中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。5、所取樣品經(jīng)預(yù)處理后用高效液相色譜法測定其中5FU濃度。6、計算藥代動力學(xué)參數(shù)并繪制出平均藥時濃度曲線。7、5FU濃度時間數(shù)據(jù)用DRUGSTATISTICSDAS20軟件智能化計算以確定合適的模型、權(quán)重選擇依據(jù)程序自動運算后給出的參數(shù)選擇最佳擬合條件不同組織及體液中5FU分布的最佳房室、非房室模型及其相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)；用DAS20軟件繪制出各組織及體液中5FU平均藥時擬和曲線若數(shù)據(jù)過少該軟件不能擬和時則用IGINPRO75繪制出5FU濃度隨時間變化趨勢圖。結(jié)果1、腹腔液、門靜脈及下腔靜脈血結(jié)腸、胃、肝、腎及肺臟組織中的藥物濃度峰值均出現(xiàn)在1H組均隨時間推移藥物濃度呈遞減趨勢；腹腔液中的藥物濃度在1H組中達到峰值2597730UGML；門靜脈PV血中藥物濃度較高在1H組中其濃度74933UGML是下腔靜脈ICV血55930UGML的約13倍；組織中腎中濃度最高1H組濃度為24030UGML肺、胃濃度次之結(jié)腸、肝組織中濃度依次最低。2、在排除生物樣品雜質(zhì)干擾的色譜條件下得5FU血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線為C262180AAIS009966R09998線性范圍0001ΜGML～10ΜGML。得5FU腹腔液標(biāo)準(zhǔn)曲線為①C284286AAIS22667R09988線性范圍0001ΜGML～50ΜGML；②C654911AAIS587932R09989線性范圍50ΜGML～2000ΜGML。得5FU胃組織標(biāo)準(zhǔn)曲線為C290487AAIS32353R09991線性范圍0001ΜGML～50ΜGML。得5FU結(jié)腸組織標(biāo)準(zhǔn)曲線為C249276AAIS12175R09997線性范圍0001ΜGML～50ΜGML。得5FU肝臟組織標(biāo)準(zhǔn)曲線為C254524AAIS00135R09999線性范圍0001ΜGML～50ΜGML。得5FU腎組織標(biāo)準(zhǔn)曲線為C257613AAIS03486R09994線性范圍0001ΜGML～50ΜGML。得5FU肺組織標(biāo)準(zhǔn)曲線為C281921AAIS02214R09998線性范圍0001ΜGML～50ΜGML。3、得出不同組織及體液中5FU分布的最佳房室、非房室模型及其相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)并繪制出平均藥時擬合濃度曲線。結(jié)論1、本課題從腹腔鏡氣腹的角度研究腹腔化療將化療藥物氣霧化后行動物腹腔內(nèi)灌注研究其藥代動力學(xué)并建立其藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型使腹腔氣霧化療有望成為腹腔鏡手術(shù)圍手術(shù)期腹腔化療的新的治療模式在提供治療胃腸道惡性腫瘤乃至整個腹腔惡性腫瘤的腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和或遠處轉(zhuǎn)移方面具有一定的應(yīng)用前景。2、本研究建立的測定SD大鼠血漿、腹腔液及主要臟器組織中5FU含量的高效液相色譜法血清和組織中雜質(zhì)峰不干擾5FU的測定；提取回收率較高、敏感度高、特異性強預(yù)處理簡單省時適于研究5FU藥代動力學(xué)。