環(huán)磷酰胺順鉑聯(lián)合用藥大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)初步研究.pdf

1、在抗腫瘤藥物使用過(guò)程中，合理的聯(lián)合用藥可以起到提高藥效，降低毒副作用的目的，而監(jiān)測(cè)化療藥物合并使用后的藥代動(dòng)力學(xué)，對(duì)抗腫瘤治療水平的提高有重要意義。本實(shí)驗(yàn)旨在建立雙波長(zhǎng)高效液相色譜同時(shí)測(cè)定環(huán)磷酰胺(CTX)和順鉑(DDP)濃度的方法，并初步研究其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。
　　 Wistar大鼠(清潔級(jí))，體重200-220g，鼠齡6-8w,置于溫度20-24℃，恒濕50％--60％,12h光照(08:00-20:00),12h黑

2、暗，隔音的動(dòng)物室內(nèi)，自由攝食，飲水，適應(yīng)上述環(huán)境1w后用于實(shí)驗(yàn).第一組按3.0mg/kg尾靜脈注射DDP；第二組按100mg/kg尾靜脈注射CTX；第三組于尾靜脈注射3.0mg/kgDDP+75mg/kgCTX，分別于給藥前、給藥后10min，30min，1h，2h，4h，8h，10h，14h，20h，24h，48h，72h，96h取血0.5ml，取200μl大鼠血漿置于2.0ml具塞試管中，加入0.5％碳酸鈉溶液200μl，混勻后再加

3、入新配制的DDTC溶液100μl，混勻后置于37℃水浴中保溫30min，取出冷卻后加1000μl乙醚提取37℃水浴氮?dú)饬飨鲁颐?，殘?jiān)昧鲃?dòng)相100μl溶解，取20μl進(jìn)樣。色譜柱Hypersil-ODS2，流動(dòng)相為甲醇-水(80∶20)，紫外檢測(cè)器在254nm和195nm檢測(cè)順鉑和環(huán)磷酰胺濃度。
　　 環(huán)磷酰胺保留時(shí)間為5.15min，濃度線性范圍0.5--10μg/ml，r=0.9999，檢測(cè)線0.1μg/ml(S/N≥3)

4、；順鉑保留時(shí)間為9.26min，濃度線性范圍0.1-2.0μg/ml，r=0.9998，檢測(cè)線0.01μg/ml(S/N≥3)。CP方案(CTX和DDP聯(lián)合用藥)的藥動(dòng)學(xué)曲線呈二室模型,CTX消除半衰期t1/2β由8.2h延長(zhǎng)至13.5h,Vd由6.1(L·kg-1)增加至20.5(L·kg-1)；DDP的t1/2β由17.0h延長(zhǎng)至29.8h，Vd由4.6(L·kg-1)增加至5.9(L·kg-1)。
　　 該實(shí)驗(yàn)對(duì)CP方案的

5、藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了初步研究，并與單一用藥的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了比較驗(yàn)表明，從藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以看出,CP方案中CTX和DDP在動(dòng)物體內(nèi)吸收較快，吸收半衰期平均1.16h和0.72h,與單一用藥在吸收方面差別不大；而兩藥的消除半衰期與單一用藥相比明顯延長(zhǎng)，分別為13.5h和29.8h，(單一的CTX消除半衰期為7.2h，DDP為17h)這表明聯(lián)合用藥在動(dòng)物體內(nèi)消除速度下降，消除半衰期平均延長(zhǎng)42.30％，存在顯著性差異(P＜0.01)。表觀分布容積(Vd)

6、大大提高，在一定程度上延長(zhǎng)了兩藥的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間并提高了在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度。CP方案中兩藥腎清除率(CL)小于單一用藥，提示聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，按經(jīng)7.0個(gè)半哀期體內(nèi)藥量完全消除計(jì)算，順鉑在體內(nèi)完全消除需2周時(shí)間，環(huán)磷酰胺需4天時(shí)間，故聯(lián)合用藥時(shí)治療周期應(yīng)間隔2周以上，并給予充分水化，以免發(fā)生藥物蓄積性中毒。CP方案中CTX和DDP的K10分別下降了75％和60％，與單一用藥存在顯著性差異((P＜0.01))，表明聯(lián)合用