基于結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)折疊類型分類建模與識別.pdf

1、蛋白質(zhì)的氨基酸序列如何決定空間結(jié)構(gòu)是當今生命科學研究中的核心問題之一，被稱為第二遺傳密碼。由于實驗測定的費時和費力，使得從蛋白質(zhì)的氨基酸序列出發(fā)理論預測它的結(jié)構(gòu)成為21世紀生物學的首要任務。大量實驗和理論研究表明，蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)是非常復雜而不規(guī)則的，但其整體折疊類型卻十分有限，一般認為只有數(shù)百到數(shù)千種，遠小于蛋白質(zhì)所具有的自由度數(shù)。折疊類型反映了蛋白質(zhì)核心結(jié)構(gòu)的拓撲模式，它是從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)層次——二級結(jié)構(gòu)單元出發(fā)進行的一種描述，包

2、括了蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)單元、二級結(jié)構(gòu)單元的相對排布位置和整個多肽鏈的路由關(guān)系。隨著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫趨于完備，序列-結(jié)構(gòu)問題便可以轉(zhuǎn)化為折疊識別問題，即找到與未知蛋白質(zhì)序列在三維結(jié)構(gòu)上最匹配的已知折疊類型。對自然界存在的數(shù)百到數(shù)千種折疊類型進行系統(tǒng)分類和識別，將有助于揭示蛋白質(zhì)的折疊規(guī)律。本文通過對蛋白質(zhì)折疊類型的研究，以結(jié)構(gòu)核心的拓撲連接和空間排布為依據(jù)，建立了統(tǒng)一原理的蛋白質(zhì)折疊類型數(shù)據(jù)庫LIFCA，為蛋白質(zhì)折疊識別奠定了基礎(chǔ)。主要研究內(nèi)

3、容包括： ⑴從ASTRAL-1．65數(shù)據(jù)庫中選取序列一致性小于25％的非冗余子集，包含α、β、α/β類蛋白共2406個，根據(jù)折疊核心二級結(jié)構(gòu)片段的空間排布和拓撲連接，進行蛋白質(zhì)折疊類型分類，對于序列、二級結(jié)構(gòu)等信息提供了詳細的注釋。LIFCA包含259個折疊類型，覆蓋了SCOP中244個折疊子。 ⑵為解決LIFCA數(shù)據(jù)庫中36個折疊類型無法建立統(tǒng)一模型的問題，根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)差異量化指標RMSD，建立了折疊類型內(nèi)部樣本的兩

4、兩距離關(guān)系，通過系統(tǒng)聚類方法生成了176個折疊子類。為LIFCA-HMM庫的完善奠定了基礎(chǔ)，也為蛋白質(zhì)分類研究拓展了新的方法和思路。 ⑶對71個折疊類型與176個折疊子類中的樣本分別進行MUSTANG結(jié)構(gòu)比對，訓練出247個Profile-HMM模型，形成完整的LIFCA-HMM庫。 ⑷以序列一致性小于95％的Astral-1．65序列庫為檢驗集，單模型及全模型庫的折疊識別檢驗精度均很高。為了評價所用方法的識別性能，我們