新型N-[4-(1，2，4-噁二唑)芐基]-吡唑-5-甲酰胺類化合物的生物活性與構效關系研究.pdf

1、吡唑甲酰胺類化合物具有廣泛的生物活性，包括殺蟲、殺螨、殺菌和除草活性。20世紀40年代以來，很多吡唑甲酰胺類衍生物已被成功開發(fā)為農藥新品種，如吡螨胺、唑蟲酰胺、呋吡菌胺等。吡唑甲酰胺類農藥以其作用機理獨特、安全高效、無交互抗性、有效用量小及吡唑環(huán)上取代基多方位變化等優(yōu)點而倍受人們關注。QSAR方法是在不知道受體結構的情況下，采用對一組具有類似結構與活性的化合物建立定量結構活性關系模型，并在此模型基礎上進行結構修飾來設計新化合物的方法。在

2、農藥領域，已知的受體結構尚不多，QSAR方法被廣泛應用，它能有預見地合成一些生物活性較高、對環(huán)境友好的農藥，從而達到資源的合理利用，縮短發(fā)現(xiàn)新藥的周期。
　　 本文首先研究了N-[4-（1，2，4-噁二唑）芐基）-吡唑-5-甲酰胺類化合物的合成。以烷基-2-酮和草酸二乙酯為初始原料，經環(huán)合、鹵化、水解、酰氯化反應得到中間體吡唑-5-甲酰氯。以對氰基苯甲醛為原料經縮合、環(huán)合、還原等反應制得中間體1，2，4-噁二唑芐胺。吡唑-5-甲

3、酰氯與1，2，4-噁二唑芐胺經酰胺化反應，合成了5個N-[4-（1，2，4-噁二唑）芐基]-吡唑-5-甲酰胺類化合物，收率均在80％以上，各目標化合物的結構均經1HNMR、IR和MS確證。
　　 將上述5個和江蘇省農藥研究所股份有限公司創(chuàng)制室提供的18個共計23個N-[4-（1，2，4-噁二唑）芐基]-吡唑-5-甲酰胺類化合物進行殺蟲、殺菌和除草活性篩選。結果表明，供試化合物殺蟲活性顯著，但殺菌和除草活性不明顯。采用浸葉蝶飼喂法

4、測定了對小菜蛾3齡幼蟲的毒力，其第3天的LC50在8.08～307.53μg/mL之間，其中11個化合物的活性比同類對照藥劑唑蟲酰胺（LC50=37.47μg/mL）高。
　　 將-1gLC50作為因變量，利用Hyperchem、Syby1分子模擬軟件和SPSS統(tǒng)計軟件進行二維和三維定量構效關系研究。2D-QSAR的Hansh方程為-1gLC50=0.168logP+0.217logP3，4-0.003MR2+0.585MR-1

5、.368σ4，5-30.312，N=15，S=0.198，R=0.869，F(xiàn)=5.567。增加吡唑環(huán)3，4位和化合物分子的疏水性可提高化合物的活性；化合物活性與立體參數MR呈拋物線關系，最適MR為97.5。增強吡唑環(huán)4位和噁二唑環(huán)5位基團的電負性能提高化合物的活性。
　　 分析3D-QSAR的CoMFA和CoMSIA模型系數等勢圖，發(fā)現(xiàn)在吡唑環(huán)3位引入大體積疏水性強的基團，吡唑環(huán)4位引入疏水性強的基團，噁二唑環(huán)5位引入電負性強的