布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的臨床前研究.pdf

1、布洛芬,非甾體類抗炎藥,具有鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱的功效;苯海拉明,抗組胺類藥物,H1受體阻斷藥,有較強的中樞抑制作用和輕度的鎮(zhèn)靜及止吐作用。國外研究發(fā)現(xiàn),布洛芬和苯海拉明所組成的復方可用來治療伴有睡眠障礙的疼痛,達到同時改善睡眠與緩解疼痛的目的。目前,在美國上市的布洛芬和苯海拉明組成的復方制劑主要有兩種,一種是普通片(Advil(R)PMCaplets),另一種是液體膠囊(Advil(R)PMLiquiGels(R))。迄今為止,尚未見由布

2、洛芬與苯海拉明組成的口腔崩解片上市,也未見相關的研究報道,僅見本課題組申的“布洛芬苯海拉明口腔崩解片及其制備方法”發(fā)明專利。本文研制的布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片屬國家3.2類新藥,作者按照2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局第28號令《藥品注冊管理辦法》中“化學藥品注冊分類及申報資料要求”,對其進行了臨床前的部分研究,為布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的臨床試驗和新藥注冊積累資料。
　　 第一部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的處方工

3、藝研究。通過單因素試驗和正交試驗,以崩解時限、口感、硬度為指標,對布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的輔料種類和用量進行了篩選。結(jié)果最優(yōu)處方為:每片含布洛芬200mg,鹽酸苯海拉明25mg,檸檬酸30mg,MCC115mg,甘露醇48.5mg,PVPP40mg,十二烷基硫酸鈉10mg,硬脂酸鎂3.5mg,微粉硅膠1.5mg,阿司帕坦15mg,甜菊素1.5mg,NaHCO310mg;采用濕法制粒壓片工藝制備口腔崩解片,工藝簡單、生產(chǎn)成本低:制備

4、的口腔崩解片完整光潔,口感良好無沙礫感,硬度為2.5-3.5kg,體外崩解時限均在60s內(nèi),片重差異也在限度許可范圍內(nèi)。
　　 第二部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的質(zhì)量標準研究。建立RP-HPLC法同時測定布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片中2種主藥布洛芬與鹽酸苯海拉明的含量及溶出度。RP-HPLC法的色譜條件:采用Shim-packVP-ODSC18色譜柱(150mm×4.6mm,5μm),以0.05mol·L-1KH2PO4溶

5、液-乙腈-冰乙酸-三乙胺(54:46:0.2:0.2)為含量測定的流動相:以0.05mol·L-1KH2PO4溶液-乙腈-三乙胺(60:40:0.2)為溶出度的流動相;流速均為1.0mL·min-1;檢測波長為263nm;進樣量為20μL;柱溫為30℃。在此條件下,布洛芬和鹽酸苯海拉明與各雜質(zhì)峰及溶劑峰能很好地分離,理論塔板數(shù)按布洛芬和鹽酸苯海拉明計算均不低于3000,分離度大于1.5。所建方法簡便靈敏,快速準確,專屬性強。同時,本文對

6、布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進行了初步研究,結(jié)果鑒別反應靈敏,崩解時限、溶出度和含量測定等檢查指標符合口腔崩解片相關要求。最終擬定了布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的質(zhì)量標準草案。
　　 第三部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的穩(wěn)定性研究。對布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片進行了光照試驗、加速試驗和長期試驗。光照試驗的條件為:光照度4500±500Lx條件下放置10天,于第5、10天取樣測定其性狀、崩解時限、溶出度

7、和含量等,并與0天時的樣品比較;加速試驗的條件為:40±2℃、RH75%±5%條件下,進行6個月的觀測試驗;長期試驗的條件為:25±2℃、RH60%±10%條件下,進行36個月的觀測試驗。結(jié)果:布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片在該光照條件下,性狀由白色變?yōu)槲ⅫS,含量呈下降趨勢,表明本制劑對光敏感,需避光保存;加速試驗6個月,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的性狀、崩解時限、溶出度和含量等變化甚微;長期試驗目前僅取樣并測定至第9個月末,布洛芬鹽酸

8、苯海拉明口腔崩解片的含量略有下降,但與對照0個月比較差異不顯著(P＞0.05)。
　　 第四部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的一般藥理學研究。布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的給藥劑量采用人和動物的體表面積換算法,設計低、中、高三組給藥劑量,測定其對小鼠自主活動、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用以及對大鼠血壓、心率和呼吸頻率等的影響。結(jié)果,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片低劑量組與空白對照組比,對小鼠自主活動、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉

9、閾下劑量催眠作用均未出現(xiàn)明顯影響(P＞0.05),但高、中劑量組小鼠的自主活動次數(shù)明顯減少,且在轉(zhuǎn)棒實驗中,120min后,高、中劑量組小鼠出現(xiàn)了精神不振現(xiàn)象,墜落數(shù)增多,注射閾下劑量的戊巴比妥鈉后,高劑量組入睡小鼠數(shù)也明顯增加。與空白對照組比,高、中、低劑量組對大鼠血壓、心電和呼吸頻率均未見明顯影響(P＞0.05)。
　　 第五部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的藥代動力學與生物利用度研究。利用所建的RP-HPLC法,測定比格

10、犬給藥后不同時間點布洛芬和鹽酸苯海拉明的血漿濃度,考察布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片在比格犬體內(nèi)的藥代動力學特征,并比較其口腔崩解片、液體膠囊與自制普通片的的相對生物利用度。結(jié)果:(1)布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片組中布洛芬的Tmax為1.375h,Cmax為191.72mg·L-1;鹽酸苯海拉明的Tmax為3h,Cmax為69.677mg·L-1。(2)布洛芬鹽酸苯海拉明自制普通片組中布洛芬的Tmax為2h,Cmax為175.038mg

11、·L-1;鹽酸苯海拉明的Lmax為3.75h,Cmax為68.898mg·L-1。(3)布洛芬鹽酸苯海拉明液體膠囊組中布洛芬的Tmax為1.75h,Cmax為179.507mg·L-1;鹽酸苯海拉明的Tmax為3.25h,Cmax為67.034mg·L-1。以上結(jié)果表明,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的達峰時間及達峰濃度均顯著早于和高于其普通片(P＜0.05),與液體膠囊比較差異不顯著(P＞0.05),顯示出布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片與