基于基因表達(dá)相對(duì)秩序預(yù)測(cè)ER+乳腺癌對(duì)他莫昔芬的敏感性.pdf

1、在臨床實(shí)踐中,乳腺癌通常分為雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)陽(yáng)性(ER陽(yáng)性,ER+)和ER陰性兩種亞型。這兩種亞型對(duì)術(shù)后輔助治療藥物的敏感性不同,例如ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬(Tamoxifen)敏感,ER陰性患者則不敏感。一些研究已經(jīng)識(shí)別了這兩種亞型之間的差異表達(dá)基因并開(kāi)發(fā)了幾個(gè)用于預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬敏感性的預(yù)測(cè)器。但是,這些預(yù)測(cè)器的預(yù)測(cè)能力經(jīng)常在不同實(shí)驗(yàn)室獲取的獨(dú)立樣本中急劇下降

2、。因此,本論文的主要研究目的是構(gòu)建一個(gè)準(zhǔn)確而且穩(wěn)健的、用于預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬治療敏感性的預(yù)測(cè)器。
　　首先,利用一個(gè)包含519個(gè)乳腺癌樣本和63個(gè)正常對(duì)照樣本的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)集,本文把ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌表達(dá)譜相對(duì)于正常表達(dá)譜共同失調(diào)的基因分為兩類:
　　(1)在這兩種亞型中失調(diào)方向相同但失調(diào)程度不同的基因;
　　(2)在這兩種亞型中失調(diào)方向相反的基因。這兩類基因在一個(gè)包含281個(gè)乳腺癌樣本和49個(gè)正

3、常對(duì)照樣本的RNA測(cè)序表達(dá)譜數(shù)據(jù)集中得到了驗(yàn)證。在ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌中失調(diào)程度較大的基因分別富集于糖類脂類代謝和細(xì)胞增殖相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程中。另一方面,在這兩種亞型中失調(diào)方向相反的基因富集了已知的癌基因且傾向于與已知的癌基因編碼的蛋白質(zhì)相互作用,并且這些基因通過(guò)使不同的子通路失調(diào)分別參與ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌的致癌過(guò)程。盡管這兩種亞型的基因表達(dá)譜存在廣泛的差異,但是部分ER陽(yáng)性乳腺癌患者的基因表達(dá)譜具有ER陰性乳腺癌的表達(dá)特征,這

4、提示可以基于基因表達(dá)譜預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)其主要輔助治療藥物他莫昔芬的敏感性。
　　然后,利用一個(gè)包含420個(gè)正常對(duì)照和1129個(gè)ER陽(yáng)性乳腺癌樣本的整合數(shù)據(jù)集,本文識(shí)別了其表達(dá)相對(duì)秩序在正常對(duì)照樣本中高度穩(wěn)定但在ER陽(yáng)性乳腺癌樣本中顯著逆轉(zhuǎn)的基因?qū)?。利?92個(gè)接受5年他莫昔芬輔助治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者的基因表達(dá)譜樣本,本文從這些基因?qū)χ凶R(shí)別了其表達(dá)相對(duì)秩序與他莫昔芬治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的基因?qū)??；?/p>

5、一個(gè)分類規(guī)則——基因?qū)Φ谋磉_(dá)相對(duì)秩序發(fā)生顯著逆轉(zhuǎn)的患者對(duì)他莫昔芬不敏感,本文使用遺傳算法提取了一個(gè)預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬敏感性的最優(yōu)特征子集。利用這個(gè)特征子集中的基因?qū)?本文采用上文的分類規(guī)則構(gòu)建了一個(gè)用于預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬敏感性的預(yù)測(cè)器。這個(gè)預(yù)測(cè)器的預(yù)測(cè)性能在2個(gè)分別包含250和248個(gè)接受5年他莫昔芬輔助治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者的驗(yàn)證群體(每個(gè)群體來(lái)源于多個(gè)癌癥中心)中得到了驗(yàn)證。在第一個(gè)驗(yàn)證群體中,被預(yù)測(cè)為

6、對(duì)他莫昔芬敏感的ER陽(yáng)性乳腺癌患者的10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為91％(95％CI(Confidence Interval,置信區(qū)間),85％-97％),其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低率是34％(95％CI,17％-51％);被預(yù)測(cè)為對(duì)他莫昔芬不敏感的ER陽(yáng)性乳腺癌患者的10年復(fù)發(fā)率為43％,其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于被預(yù)測(cè)為對(duì)他莫昔芬敏感的患者(風(fēng)險(xiǎn)比為4.99,95％CI,2.45-10.17;P=9.13×10-7)。預(yù)測(cè)器在第二個(gè)驗(yàn)證群體中和第一個(gè)驗(yàn)證群體中具

7、有相似的預(yù)測(cè)性能。當(dāng)校正了傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)參數(shù)后,本預(yù)測(cè)器的預(yù)測(cè)結(jié)果仍然與患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),而且其在腋下淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性患者子集中都有很好的預(yù)測(cè)能力。此外,本預(yù)測(cè)器對(duì)技術(shù)重復(fù)樣本的預(yù)測(cè)結(jié)果具有很高的一致性。相比之下,本文構(gòu)建的預(yù)測(cè)器在兩個(gè)驗(yàn)證群體中的預(yù)測(cè)性能和對(duì)技術(shù)重復(fù)樣本分類的一致性都優(yōu)于以前提出的兩個(gè)基于基因絕對(duì)表達(dá)值的預(yù)測(cè)器。
　　綜上所述,本文研究了ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌相對(duì)于正常對(duì)照共同失調(diào)的基因,并基于基因表達(dá)