原發(fā)性高血壓侯選基因及藥物遺傳學研究.pdf

1、原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension，EH)是基因與環(huán)境共同作用的多基因遺傳疾病，血壓升高可引起各種心腦血管疾病危險性增高，嚴重影響廣大人民群眾的身體健康。而EH的發(fā)病機制至今未被闡述清楚，其遺傳易感性和個體對抗高血壓藥物反應差異的研究一直是EH防治工作的重要課題。隨著人類基因組計劃的實施和單核苷酸多態(tài)基因芯片分型技術的誕生，為EH的遺傳背景—候選基因研究和基因水平探索抗高血壓藥物反應的個體差異一藥物遺傳學研究，提

2、供了理論支持和技術平臺。本研究在江蘇省農(nóng)村社區(qū)進行，采用關聯(lián)分析方法研究EH多基因遺傳背景。選擇腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、影響內皮細胞功能的蛋白、介導信號轉導的G蛋白等11個基因的16個多態(tài)位點，其編碼的蛋白均可能通過各種途徑影響血壓調節(jié)機制，采用基因芯片技術對各基因SNP進行分型，分析其基因型、等位基因及單倍型，研究候選基因在該研究人群EH發(fā)病中的遺傳規(guī)律和特點，以發(fā)現(xiàn)影響EH發(fā)病過程中最重要的遺傳變異及其潛在的作用

3、；隨機選擇部分EH患者服用氫氯噻嗪和倍他樂克各四周，探討其對EH人群的降壓作用與備檢基因多態(tài)位點之間的聯(lián)系和規(guī)律。本研究將有助于EH高危人群的早期篩查，進行有針對性的預防，并為臨床抗高血壓藥物個體化合理用藥奠定基礎。 第一部分原發(fā)性高血壓候選基因研究通過284例病例．對照關聯(lián)研究，其中EH組190例，對照組94例，我們對11個EH候選基因的16個SNP進行基因分型及單倍型研究，旨在發(fā)現(xiàn)與EH發(fā)病風險相關的基因變異及單倍型。結果表

4、明：AGT基因G(-6)A多態(tài)的G等位基因、T174M多態(tài)的T等位基因、ACE基因I/D多態(tài)的DD基因型、eNOS基因G894T多態(tài)的T等位基因和AT1R基因A1166C多態(tài)的A等位基因可能增加EH發(fā)病風險； 而AGT基因(-6)A、174C、 (-217)G和(-20)A等位基因構成的單倍型可能降低EH發(fā)病風險。 第二部分原發(fā)性高血壓藥物遺傳學研究選自第一部分EH患者共108例，隨機分為兩組，分別每目口服氫氯噻嗪12.

5、5mg(每日一次)及倍他樂克25mg(每日兩次)，治療周期為四周。研究兩藥對EH人群的降壓作用與備檢基因多態(tài)位點之間的聯(lián)系和規(guī)律。結果表明：氫氯噻嗪組CYP11B2基因T(-344)C多態(tài)CC基因型、攜帶AGT基因G(-6)A多態(tài)G等位基因、CYP11B2基因T(-344)C多態(tài)CC型同時攜帶ADD1基因G614T多態(tài)T等位基因的患者降壓作用較明顯；倍他樂克組攜帶GNB3基因C82YI、多態(tài)T等位基因、攜帶β2-AR基因A46G多態(tài)A等