羅紅霉素注射液的初步研制.pdf

1、羅紅霉素是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對常見的革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、支原體和部分厭氧菌等都有良好的抗菌活性，臨床上主要用于各種組織和器官感染的治療，是目前呼吸道感染，特別是小兒呼吸道感染的首選藥。近年來，隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理作用的新發(fā)現(xiàn)及其在非抗感染領(lǐng)域的新應(yīng)用，也使得羅紅霉素的應(yīng)用范圍不斷擴大。為了適應(yīng)臨床應(yīng)用的需要，以及給醫(yī)護人員、患者提供更多的選擇，用羥丙基-β-環(huán)糊精與羅紅霉素進行包合，然后，用此包合物制備成羅

2、紅霉素注射液，彌補了羅紅霉素注射液劑型空缺。本論文對羅紅霉素注射液進行了相關(guān)研究。 通過對羅紅霉素注射液的熱穩(wěn)定性、體外抑菌活性和在山羊體內(nèi)的藥代動力學(xué)及相對生物利用度測定，以及運用藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)和抗生素后效應(yīng)(PAE)，對羅紅霉素注射液治療山羊葡萄球菌感染的給藥方案進行了探討，證明羅紅霉素注射液是一個具有開發(fā)前景的新劑型。 首先，為了考察經(jīng)羥丙基-β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精包合羅紅霉素制備的注射液Ⅰ和

3、Ⅱ的熱穩(wěn)定性，初步篩選出適合臨床應(yīng)用的羅紅霉素注射液，用研磨法制備了包合物，HPLC測定羅紅霉素注射液Ⅰ和Ⅱ經(jīng)不同溫度處理后的含量，以初均速法預(yù)測其有效期，結(jié)果羅紅霉素注射液Ⅰt0.925℃=1.8a；羅紅霉素注射液Ⅱt0.925℃=0.87a，即由羥丙基-β-環(huán)糊精包合羅紅霉素所制備的注射液，有效期可達1.8年，基本可以滿足生產(chǎn)、儲存、運輸及臨床使用的需要。 其次，測定了羅紅霉素注射液的體外抗菌活性。按照新藥臨床指導(dǎo)原則的要求

4、，采用二倍稀釋法測定了羅紅霉素注射液對4株革蘭氏陽性菌和5株革蘭氏陰性菌的的最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果羅紅霉素注射液對豬丹毒桿菌、豬鏈球菌、李氏單核胞漿菌、金黃色葡萄球菌、豬巴氏桿菌、禽巴氏桿菌、豬大腸桿菌、禽大腸桿菌、禽沙門氏菌的MIC分別為0.195、0.025、0.098、0.098、12.500、12.500、50.000、25.000、100.000ug/mL，表明羅紅霉素注射液仍保持了羅紅霉素的體外抑菌活性，其對革蘭氏陽性

5、菌和部分革蘭氏陰性菌有明顯的抑菌作用。 再者，為了考察羅紅霉素注射液肌內(nèi)注射給藥后，山羊血藥濃度隨時間變化趨勢和藥代動力學(xué)參數(shù)，并與口服羅紅霉素分散片進行比較，評價羅紅霉素注射液藥動學(xué)特性及相對生物利用度，選取山羊6只，隨機交叉肌內(nèi)注射羅紅霉素注射液和口服羅紅霉素分散片300mg，利用HPLC-UV檢測法測定血藥濃度，采用藥代動力學(xué)視窗分析系統(tǒng)得到房室模型及藥代動力學(xué)參數(shù)，并計算相對生物利用度。結(jié)果，羅紅霉素注射液和羅紅霉素分散

6、片，Tmax分別為1.789h和2.151h，Cmax分別為11.427mg/L和3.436mg/L，AUC0-48分別為248.737h.mg/L和45.173h.mg/L，V分別為23.997L/Kg和161.692L，CLB分別為1.206L/kg.h和6.641L/kg.h，房室模型分別為一室模型和二室模型，相對生物利用度為550.64﹪。結(jié)果表明，羅紅霉素注射液的藥代動力學(xué)參數(shù)與羅紅霉素分散片的明顯不同，羅紅霉素注射液具有良好

7、的藥代動力學(xué)特性和較高的相對生物利用度高。 目前，抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論及抗生素后效應(yīng)(PAE)等，已成為評價新的抗菌藥物或制劑、設(shè)計合理給藥方案等的重要參考指標。故通過MIC、Cmax、T1/2、V等數(shù)據(jù)計算出了PK/PD的參數(shù)：Cmax/MIC、T＞MIC，并結(jié)合PAE，擬定出羅紅霉素注射液對成年山羊金黃色葡萄球菌感染的給藥方案為：每日76mg，1次/天，肌內(nèi)注射。此用量遠遠小于傳統(tǒng)口服羅紅霉素每日300m