馬來酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠的研究.pdf

1、傳統(tǒng)的眼用制劑往往由于眼部特殊的生理屏障及保護(hù)機(jī)制使其利用度極低，存在許多缺陷，如藥物流失造成藥物損失及經(jīng)鼻淚管流失的藥物增加了局部和全身的各種不良反應(yīng)，需多次給藥造成患者使用不便等。眼部藥物傳遞作為控制釋放領(lǐng)域的重要分支一直備受人們的關(guān)注。眼睛的有效保護(hù)機(jī)制與高度敏感性促使人們探索開發(fā)安全合理的給藥系統(tǒng)，同時又限制了許多藥劑學(xué)手段的應(yīng)用，為此類劑型的設(shè)計帶來了極大的困難。眼用即型凝膠(in Situ Fonning EyeGel)是指

2、以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。該制劑融合了溶液劑與凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了其缺點(diǎn)，具有很好的應(yīng)用和發(fā)展前景。本文以馬來酸噻嗎洛爾為模型藥物，制備具有適宜滲透壓及pH值的離子敏感型眼用即型凝膠，研討眼用即型凝膠中藥物釋放規(guī)律，給藥后的藥效，并對藥物的體外釋放及給藥后的藥效同此藥的滴眼液及國外上市的同類制劑進(jìn)行了比較研究。離子敏感型眼用即型凝膠具較好的緩釋作用，能夠顯著提高藥物的生物利用度，表現(xiàn)出良好的應(yīng)

3、用前景。 目的：以馬來酸噻嗎洛爾為模型藥物，結(jié)冷膠為基質(zhì)，制備離子敏感型眼用即型凝膠；考察其穩(wěn)定性；研究其體外釋放規(guī)律；刺激性；比較此眼用即型凝膠和國外同類產(chǎn)品及滴眼液對眼壓的降低作用。 方法：在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對溫度敏感型，離子敏感型，pH敏感型的眼用即型凝膠分別進(jìn)行了制備，從使用方便及適應(yīng)性考慮確定制備離子敏感型較好。以體外釋放及同國外的同類產(chǎn)品比較對處方進(jìn)行了篩選，從而確定了離子敏感型眼用即型凝膠的最佳處方。

4、 采用自制溶出模型，以人工淚液為釋放介質(zhì)，在規(guī)定的時間點(diǎn)內(nèi)取樣，考察藥物的體外釋放，將釋放度數(shù)據(jù)用Higu-chi模型、零級和一級方程進(jìn)行擬合，研究藥物的釋放機(jī)理。 采用高效液相色譜法(HPLC)對眼用即型凝膠中藥物含量進(jìn)行檢測，馬來酸噻嗎洛爾在(20.0～100.0μg/ml)范圍內(nèi)，其濃度和峰面積有良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.9998。將最佳處方的眼用即型凝膠分別進(jìn)行強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、長期留樣，考察其穩(wěn)定性。

5、 家兔眼部刺激性實(shí)驗(yàn)：將受試物滴入到家兔(10只)一側(cè)眼結(jié)膜囊中，另一側(cè)作為空白對照。給藥后，在規(guī)定時間，對多次給藥后眼部的刺激癥狀進(jìn)行檢查、記錄，以Draize眼部刺激試驗(yàn)評分標(biāo)準(zhǔn)評價刺激程度。 藥效實(shí)驗(yàn)：以家兔為實(shí)驗(yàn)動物，雙眼前房注射0.3％的復(fù)方卡波姆溶液制作慢性高眼壓模型，將造模成功的眼睛分為四組，分別給予自制眼用即型凝膠(實(shí)驗(yàn)組)，國外上市的Timolol GFS(對照組)，自制滴眼液(對照組)，不給藥(對照組)

6、，比較各組對眼壓的降低情況。 結(jié)果：從使用方便、適應(yīng)性、體外釋放等綜合考慮，最終確定眼用即型凝膠的最佳處方為：0.5％主藥馬來酸噻嗎洛爾，0.5％結(jié)冷膠，4.5％甘露醇，0.2％Tris，0.003％硫柳汞鈉，蒸餾水至足量。在該處方下，制劑的體外釋放規(guī)律符合一級速率方程，可達(dá)12小時緩釋。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬來酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠在強(qiáng)光4500±500 1x下，外觀無顯著變化，含量略有下降。在溫度60

7、℃下，外觀含量均無顯著變化。加速和長期留樣結(jié)果表明在6個月內(nèi)，制劑的pH值、含量、外觀均無明顯變化。 家兔眼部刺激性實(shí)驗(yàn)：多次給藥對兔眼均無明顯影響，雙眼角膜透明，無混濁，虹膜紋理清晰，無水腫、無分泌物，但結(jié)膜略有充血。 藥效實(shí)驗(yàn)：兔眼前房注射0.3％復(fù)方卡波姆溶液成功的制作成慢性高眼壓模型，16只眼睛中有12只眼睛形成高眼壓，高眼壓持續(xù)時間為21～28天，眼壓為23.78～38.80 mmHg。將各組眼壓測定結(jié)果比較，

8、結(jié)果表明馬來酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠給藥組與馬來酸噻嗎洛爾滴眼液組之間無顯著性差異，自制馬來酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠每天一次給藥與馬來酸噻嗎洛爾滴眼液每天兩次給藥可達(dá)到相同的降眼壓效果；馬來酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠給藥組與國外上市的Timolol GFS組之間無顯著性差異，自制馬來酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠每天一次給藥與Timolol GFS每天一次給藥可達(dá)到相同的降眼壓效果。 結(jié)論：此制劑點(diǎn)眼后即由溶液狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)，體外釋放達(dá)12小