硫酸阿托品眼用原位凝膠的研究.pdf

1、目的：①以CP934(卡波姆934)，HA(透明質(zhì)酸)為基質(zhì)，制備pH敏感的硫酸阿托品原位凝膠。②考察硫酸阿托品原位凝膠的穩(wěn)定性。③探討硫酸阿托品原位凝膠體外釋藥規(guī)律。④比較阿托品原位凝膠和滴眼液對(duì)睫狀肌的麻痹作用。⑤評(píng)價(jià)阿托品原位凝膠的安全性。 方法：①處方篩選與優(yōu)化過(guò)程采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法，以粘度為考察指標(biāo)，建立粘度與基質(zhì)材料(CP934，HA)用量的數(shù)學(xué)模型，通過(guò)三維效應(yīng)圖優(yōu)化處方。②建立HPLC測(cè)定硫酸阿托品含量的

2、方法；采用恒溫加速試驗(yàn)，考察不同溫度下硫酸阿托品原位凝膠的穩(wěn)定性，探討阿托品原位凝膠降解的化學(xué)動(dòng)力學(xué)，并預(yù)測(cè)不同溫度下的有效期。③在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定阿托品原位凝膠體外釋放量，采用多種數(shù)學(xué)模型擬合，探討原位凝膠釋藥規(guī)律。④通過(guò)配對(duì)設(shè)計(jì)，分析凝膠組與滴眼液組兔瞳孔直徑的差異，比較原位凝膠組與滴眼液組對(duì)睫狀肌麻痹的作用強(qiáng)度。⑤通過(guò)單次，多次給藥和清洗試驗(yàn)，評(píng)價(jià)硫酸阿托品原位凝膠的刺激性；通過(guò)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿托品原位凝膠及其輔料的安全性。

3、 結(jié)果：①粘度與CP934和HA用量的關(guān)系可用線性方程描述，當(dāng)CP934和HA用量分別為0.6％，0.2％時(shí)，適合于制備阿托品原位凝膠。②溫度影響硫酸阿托品原位凝膠的穩(wěn)定性，硫酸阿托品原位凝膠的降解為二級(jí)反應(yīng)。溫度控制在25℃以下，藥物的有效期可長(zhǎng)達(dá)29個(gè)月，溫度高于40℃，藥物只能保存2個(gè)月。③阿托品原位凝膠具有一定的緩釋特性，累積釋放規(guī)律符合Higuchi方程，回歸方程分別為Y=0.1189+0.0854t1/2，R2=0.99

4、6。④30分鐘之內(nèi)，原位凝膠組與滴眼液組兔瞳孔直徑無(wú)顯著性差異，但1小時(shí)后，原位凝膠組兔瞳孔直徑大于滴眼液組，有統(tǒng)學(xué)意義。⑤阿托品原位凝膠對(duì)眼睛無(wú)刺激性，阿托品原位凝膠不會(huì)引起角膜和視網(wǎng)膜病理性改變。 結(jié)論：①CP934，HA是良好的原位凝膠基質(zhì)。②溫度影響阿托品原位凝膠的穩(wěn)定性，阿托品的降解為二級(jí)反應(yīng)，阿托品原位凝膠應(yīng)在陰涼處保存。③阿托品原位凝膠體外釋藥規(guī)律可用Higuchi方程擬合。硫酸阿托品原位凝膠初期有突釋效應(yīng)，后期具