低分子肝素藥物的臨床應(yīng)用

1、<p>　　低分子肝素藥物的臨床應(yīng)用</p><p>　　作者：高建秋 任增勇 張湘寧 </p><p>　　【關(guān)鍵詞】 低分子 </p><p>　　【關(guān)鍵詞】 低分子肝素；心臟??；腦梗死；結(jié)腸炎；糖尿病腎病 </p><p>　　1 低分子肝素作用 </p><p>　　低分子肝素(LMW

2、H)是從標(biāo)準(zhǔn)肝素中分離出來(lái)的分子量較小片段，其功能有：抗FXa活性顯著高于抗Fa活性，輕微抗凝活性(抗因子Ⅱ活性小于45 IU／mg)，半衰期長(zhǎng)，不明顯延長(zhǎng)KPTT，出血副作用??；有促進(jìn)纖溶作用，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑和縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，故抗栓作用強(qiáng)；增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓作用而不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞其他功能，故對(duì)出血和血小板功能無(wú)明顯影響；有神經(jīng)保護(hù)作用［１］。 </p><p>　　2

3、 臨床應(yīng)用 </p><p>　　2．1 治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD) </p><p>　　組織因子(TF)是一種廣泛存在于多種組織細(xì)胞漿膜上的糖蛋白，是外源性凝血系統(tǒng)啟動(dòng)因子。組織因子途徑抑制物(TFPI)是正常生理?xiàng)l件下血液中存在的天然抗凝物質(zhì)，對(duì)體內(nèi)凝血系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。陳曉于等［２］采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)22例穩(wěn)定型心絞痛(SA)、20例不穩(wěn)定型心絞痛(U

4、A)及18例急性心肌梗死(AMI)患者進(jìn)行測(cè)定，其結(jié)果CHD患者低分子肝素治療前TF及TFPI比健康對(duì)照組顯著增高，TFPI／TF比值較健康對(duì)照組明顯降低；經(jīng)治療后TF較治療前顯著下降，而TFPI明顯增高，TFPI／TF比值較治療前顯著增高。其研究顯示，CHD存在凝血功能的亢進(jìn)，TF在冠脈血栓形成中起一定的作用，低分子肝素可降低TF水平；TFPI是一種新的抗凝物質(zhì)，低分子肝素能加強(qiáng)其作用。 </p><p>　　

5、2．2 急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療前的應(yīng)用 </p><p>　　為探討無(wú)ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈(冠脈)綜合征患者接受冠脈介入治療前應(yīng)用依諾肝素的安全性和有效性，據(jù)胡大一等［３］報(bào)道，對(duì)507例急性冠脈綜合征患者均口服阿司匹林，入院后給予依諾肝素l mg／kg，皮下注射,1次／12 h，至少48 h,直至介入治療當(dāng)天早晨。在最后一次注射后8 h內(nèi)行介入檢查或治療。術(shù)中／術(shù)后不再追加肝素或低分子肝素。其結(jié)果

6、176例(93.2％)的患者抗Xa因子活性＞0.5 IU／mL。30 d內(nèi)的隨訪(fǎng)中，急性心肌梗死16例(3.2％)，再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛34例(6.7％)，1例(0.2％)進(jìn)行了血運(yùn)重建，1例死亡(十二指腸穿孔)。輕微出血24例。占4.7%。30 d后的隨訪(fǎng)有l(wèi)例發(fā)生非Q波心肌梗死，1例再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛。結(jié)果顯示，高危急性冠脈綜合征病人皮下注射依諾肝素至少48 h，最后一次注射8 h內(nèi)行介入檢查或治療，不再給抗凝制劑，對(duì)病人安全有效。

7、</p><p>　　2．3 治療進(jìn)展性重癥腦梗死 </p><p>　　急性腦梗死是一種高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的疾病，抗凝是治療急性腦梗死的有效方法。丁秀蘭等［４］報(bào)道，對(duì)64例發(fā)病在6～48 h內(nèi)的進(jìn)展性重癥腦梗死患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。均給予低分子右旋糖酐+復(fù)方丹參，靜脈滴注，連續(xù)14 d。治療組加用LMWH注射液，腹壁皮下注射，連續(xù)14 d。兩組均酌情給予脫水及支持

8、療法。治療前后檢測(cè)血小板、凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)。其結(jié)果治療組療效明顯高于對(duì)照組，且能延長(zhǎng)APTT，降低D-二聚體，提高組織型纖溶酶原激活物濃度。研究證明，低分子肝素治療進(jìn)展性重癥腦梗死有肯定的療效，可降低死亡率，改善預(yù)后，特別是對(duì)已失去溶栓機(jī)會(huì)的進(jìn)展性腦梗死患者的治療是一個(gè)理想的藥物，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。 </p><p>　　2．4 用于肺心病的治療 </p><p>　　慢性肺

9、源性心臟病(肺心病)急性加重期因低氧血癥和二氧化碳潴留等因素，絕大多數(shù)患者血液呈高凝或血栓前狀態(tài)，并常易形成肺細(xì)小動(dòng)脈血栓，導(dǎo)致不良預(yù)后。郭欣然等［５］報(bào)道，將46例肺心病患者隨機(jī)分為低分子肝素治療組和常規(guī)治療組各23例(其中常規(guī)治療組常規(guī)給予持續(xù)低流量吸氧、抗感染、支氣管解痙祛痰以及呼吸興奮劑等治療，低分子肝素治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子肝素(速避凝)，0.4 ml皮下注射，每日2次，連續(xù)10 d。其結(jié)果，肺心病患者血漿血管性假血

10、友病因子(vWF)、血漿凝血酶片段1+2(F1+2)、纖維蛋白原(Fg)、血小板顆粒膜蛋白(GMP-140)、D-二聚體(DD)血漿濃度顯著高于對(duì)照組；肺心病治療組經(jīng)LMWH治療后上述各凝血分子標(biāo)記物PaCO2明顯降低，而PaO2顯著增高，而常規(guī)組雖血?dú)庵笜?biāo)略有改善，而凝血分子標(biāo)志物未見(jiàn)改善。所以，盡早監(jiān)測(cè)診斷肺心病血栓前狀態(tài)，及時(shí)給予低分子肝素抗凝干預(yù)，有望從根本上改善肺心病急性加重期患者的不良預(yù)后。 </p><

11、p>　　2．5 治療糖尿病腎病 </p><p>　　糖尿病腎病(DN)其病理特點(diǎn)是腎小球毛細(xì)血管基膜增厚及系膜基質(zhì)增多，而細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的合成與降解失衡在DN發(fā)病中起重要作用。血清中1型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1）是PA的主要抑制物，也是ECM降解過(guò)程中保持蛋白質(zhì)溶解與抗蛋白質(zhì)溶解間平衡的重要因素。羅萍等［６］發(fā)現(xiàn)DN患者單用纈沙坦治療后，尿蛋白明顯減少(P&lt;0.05)，而

12、加用低分子肝素后尿蛋白下降更加顯著(P&lt;0.001)，血漿中PAI-1表達(dá)減少(P&lt;0.001)；單用低分子肝素組尿蛋白雖有下降趨勢(shì)，但差異不顯著。纈沙坦作為AngⅡ受體拮抗劑，能特異性阻斷AngⅡ的作用而發(fā)揮降低蛋白尿和腎臟保護(hù)作用。研究表明，小分子量肝素及纈沙坦具有降低病人尿蛋白作用，并可間接減少ECM積聚，發(fā)揮腎臟保護(hù)的作用。 </p><p>　　2．6 原發(fā)性腎病綜合征

13、的治療 </p><p>　　原發(fā)腎病綜合征(PNS)呈高凝狀態(tài)，以腎小球內(nèi)纖維蛋白沉積和微血栓形成為特點(diǎn)，常采用抗凝治療。楊立川等［７］將經(jīng)腎活檢確診的PNS患者分為兩組。對(duì)照組行常規(guī)治療，治療藥物為強(qiáng)的松［1 mg／(kg&#12539;d)］、潘生丁、轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及利尿劑等。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)加用LMWH，每日一次皮下注射3075～6150 IU。其結(jié)果LMWH治療組8周臨床緩

14、解率96．2％，尿蛋白明顯下降，治療緩解時(shí)間縮短，血組織纖溶酶(t-PA)活性增強(qiáng)，纖維蛋白原降低，血膽固醇下降亦明顯，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P&lt;0.05)。而腎功能、凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間則無(wú)明顯改變。研究表明，激素聯(lián)合LMWH治療PNS可有效地減少尿蛋白，縮短病程。其機(jī)制可能部分通過(guò)促進(jìn)纖溶、溶栓起作用。 </p><p>　　2．7 結(jié)腸炎的治療 </p>&

15、lt;p>　　韓紅等［８］報(bào)道，將分成三組的大鼠，用三硝基苯磺酸(TNBS)／乙醇灌腸制作大鼠結(jié)腸炎模型。甲組分別在灌腸前l(fā) h及灌腸后每天1次皮下注射低分子量肝素150 U／kg，共6 d，至第7天減半量注射，第14天停用。乙組方法同甲組，但注射劑量加倍。丙組為對(duì)照組，用等容量生理鹽水皮下注射，每天1次，共15 d，每組隨機(jī)抽取大鼠進(jìn)行測(cè)定。其結(jié)果：與對(duì)照組比較，甲、乙兩組低分子量肝素在制模后第24小時(shí)、第7天及第14天對(duì)CD6

16、2 P的分子表達(dá)均無(wú)影響(P&gt;0.05)。高劑量治療組至第7天血清白細(xì)胞介素(IL)8及腸粘膜腫瘤壞死因子α(TNFα)開(kāi)始下降(P&lt;0.05)，第14天顯著下降(P&lt;0.01)。對(duì)結(jié)腸粘膜損傷積分值的影響，高劑量治療組治療至第14天時(shí)差異有顯著性(P&lt;0.05)。其研究表明，常規(guī)抗凝劑量下對(duì)粘附分子CD62 P無(wú)明顯影響。低分子量肝素的抗炎作用可能一方面通過(guò)抗凝途徑的介導(dǎo)而發(fā)揮作

17、用，另一方面通過(guò)下調(diào)炎癥介質(zhì)IL-8、TNFα的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的，從而能減輕腸粘膜的損傷，促進(jìn)TNBS誘發(fā)的大鼠結(jié)腸炎的愈合。 </p><p>　　2．8 惡性血液病血栓前狀態(tài)的治療 惡性血液病通過(guò)多種途徑和機(jī)制活化血小板及凝血系統(tǒng)，使惡性血液病患者處于血栓前狀態(tài)，造成DIC。孔榮［９］采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定雙抗夾心法對(duì)45例惡性血液病進(jìn)行了DD測(cè)定，其結(jié)果為惡性血液病組DD較對(duì)照組明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)

18、學(xué)意義(P&lt;0.01)，使用小劑量肝素和低分子肝素后DD含量較初診時(shí)明顯降低(P&lt;0.05)，且低分子肝素組較小劑量肝素組降低更為明顯(P&lt;0.05)。結(jié)果顯示，惡性血液病患者DD含量可早期發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)，低分子肝素較小劑量肝素具有更明顯降低DD含量的作用，且改善血栓前狀態(tài)有效、安全。 </p><p>　　綜上所述，低分子肝素不僅具有抗凝作用，而且還具有抗炎作用，出血少

19、、副作用小，療效安全可靠，在臨床上已廣泛應(yīng)用，前景廣闊。 </p><p>　　參 考 文 獻(xiàn) </p><p>　　1. 郭東風(fēng)，秦琳．低分子肝素與小劑量肝素治療急性腦梗死對(duì)照研究［Ｊ］.中國(guó)醫(yī)刊，2002，37(2)：21 </p><p>　　2. 陳曉于，陳燦，陳建英，等．低分子肝素對(duì)冠心病患者組織因子途經(jīng)抑制物的影響［Ｊ］．中國(guó)綜合臨

20、床，2004，20(1)：15 </p><p>　　3. 胡大一，趙秀麗，賈三慶，等．急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療前應(yīng)用依諾肝素有效性和安全性研究［Ｊ］．中華內(nèi)科雜志，2003，42(2)：91 </p><p>　　4. 丁秀蘭，楊乃眾，薛小燕，等．大劑量低分子肝素治療進(jìn)展性重癥腦梗死的臨床研究［Ｊ］.北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2002，34（3）：298 </p><

21、;p>　　5. 郭欣然，翁育清，謝燦茂.肺心病血栓前狀態(tài)及抗凝干預(yù)療效分析［Ｊ］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22（8）：479 </p><p>　　6. 羅萍，盧雪紅，顧華，等.低分子量肝素及纈沙坦在中老年糖尿病腎病中的作用［Ｊ］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2004，24（5）：415 </p><p>　　7. 楊立川，陳海燕，樊均明，等.低分子肝素治療原發(fā)性腎病綜合征48例分析［Ｊ］.