低分子肝素醇質(zhì)體的研究.pdf

1、低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)是未分級(jí)肝素經(jīng)化學(xué)或酶法解聚而得，相對(duì)分子質(zhì)量為4000～6500。臨床上用于防治骨外科術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛以及用于血液透析、體外循環(huán)等。由于其口服吸收困難，目前只有注射劑用于臨床。但預(yù)防和治療血栓需要長(zhǎng)期給藥，這給患者應(yīng)用帶來不便。醇質(zhì)體含有高濃度的醇(20﹪～50﹪)，是一種新型藥物載體，其雙分子層流動(dòng)性較高，易于變形，可穿透皮膚障

2、礙，從而促進(jìn)藥物穿透皮膚。為了方便給藥，實(shí)現(xiàn)患者的自主給藥，本文對(duì)低分子肝素的醇質(zhì)體制劑進(jìn)行了研究。本研究未見國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。 建立了醇質(zhì)體包封率的測(cè)定方法，并以包封率為指標(biāo)，以四因素三水平正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)篩選優(yōu)化了低分子肝素醇質(zhì)體的處方與工藝，所得醇質(zhì)體主要成分為：LMWH含量3﹪，磷脂10﹪，膽固醇2.5﹪；醇質(zhì)體包封率為39.29﹪。在透射電子顯微鏡下醇質(zhì)體為圓形或橢圓的粒子，粒徑范圍為30～300nm，平均粒徑為150nm左

3、右；電位測(cè)定表明醇質(zhì)體粒子帶有一定量負(fù)電荷，zeta電位為-59.7mV。在4℃放置3mon后醇質(zhì)體粒子的形態(tài)與粒徑范圍未發(fā)生明顯變化。 采用Franz擴(kuò)散池的方法，研究了低分子肝素醇質(zhì)體對(duì)離體小鼠皮膚的滲透動(dòng)力學(xué)，表明LMWH對(duì)皮膚的滲透符合Ficks擴(kuò)散方程；醇質(zhì)體藥物滲透速率為1.352u·cm-2·h-1，普通脂質(zhì)體藥物滲透速率為1.020u·cm-2·h-1，說明醇質(zhì)體對(duì)LMWH皮膚滲透的促進(jìn)作用更加顯著。 在

4、掃描電鏡下，可觀察到經(jīng)過醇質(zhì)體處理的皮膚表面裂隙、空穴明顯增加，毛囊口孔徑變寬，紋理皺折模糊、走向混亂；說明醇質(zhì)體明顯地改變了小鼠離體皮膚表面角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，從而有利于藥物的滲透。 進(jìn)行了低分子肝素醇質(zhì)體和脂質(zhì)體家兔在體吸收的試驗(yàn)，結(jié)果表明兩種制劑對(duì)家兔血液凝固時(shí)間均有顯著的延長(zhǎng)作用。醇質(zhì)體用藥后6、12h對(duì)家兔血液凝固時(shí)間延長(zhǎng)百分率分別為321.4﹪和206.6﹪，而脂質(zhì)體分別為244.8﹪和133.5﹪。家兔給藥后6h，兩種制