石偉松海洋生物制藥

1、第一節(jié)海洋生物制藥概述,一.海洋生物制藥概念,海洋生物制藥是指應(yīng)用海洋生物具有明確藥理作用的活性物質(zhì)，按制藥工程進行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程 。 海洋生物制藥是當前正處于發(fā)展階段的生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域新興的制藥工業(yè)的分支學(xué)科海洋生物長期生活在高鹽、高壓、低溫它的產(chǎn)生和興起，標志著醫(yī)藥科學(xué)和海洋科學(xué)深度及廣度的發(fā)展，逐步形成一門嶄新、重要的制藥工程學(xué)科。,二.海洋生物制藥發(fā)展簡史,1國外海洋制藥學(xué)的發(fā)展簡史海洋天然產(chǎn)物

2、的研究始于1964年日本學(xué)者對河豚毒的研究。1967年美國提出“向海洋要藥”的口號并于同年召開首次海洋藥物國際學(xué)術(shù)討論會，編織著海洋藥物研究國際范圍大合作的開始。在過去的幾十年間，6000多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并以申請專利的新化合物達200多種。,,2國內(nèi)海洋生物制藥的發(fā)展簡史1）中國是世界最早應(yīng)用海洋藥物的國家，公元前3世紀的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，就有用烏賊骨和鮑魚汁治病的藥房。2）1979年7月召開了我國首次海洋藥

3、物座談會，標志著我國海洋藥物研究得到國家重視。1996年海洋藥物納入國家“863”計劃，國內(nèi)海洋藥物進入快速發(fā)展期。,第二節(jié).海洋生物活性物質(zhì),一、海洋生物簡介海洋占地球表面積的71%，蘊涵了豐富的生物資源，數(shù)量達20余萬種。海洋生物包括海洋動物、海洋植物和海洋微生物。植物主要以藻類為主占99%以上。按生活方式分，海洋生物分為浮游生物游泳生物和底棲生物。,,二.海洋生物活性物質(zhì)及應(yīng)用海洋生物長期生活在高鹽、高壓、低溫等異于陸地環(huán)

4、境的特點，在此特殊環(huán)境中海洋生物產(chǎn)生了獨特藥理毒理作用的顯著的活性物質(zhì)按化學(xué)結(jié)構(gòu)來分，包括肽類、萜類、生物堿類、多糖、苷類、聚醚類、核酸及蛋白質(zhì)等化合物。主要藥理作用包括抗腫瘤、抗細菌、抗病毒等。,,（一）海洋藥用活性物質(zhì)1.海洋生物抗腫瘤活性物質(zhì)海洋抗腫瘤活性物質(zhì)一直是海洋藥物研究的重點。從海洋生物獲得的次生代謝產(chǎn)物10%具有抗腫瘤活性，有3.5%化合物具有抗腫瘤活性。下面介紹一些具有抗腫瘤作用的海洋活性物質(zhì)。,,（二）.海洋

5、生物抗菌抗炎活性物質(zhì)1）該物質(zhì)主要存在于海綿、海藻、海洋纖毛蟲、海洋細菌、海洋真菌等生物。2）最早一批海洋藥物就是抗菌藥物。3）從海洋生物中提取的抗菌、抗炎類化合物有脂肪酸類、糖脂類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N-糖苷類、β－胡蘿卜素類等。,,4）1946年，由牛津大學(xué)的Edward Abraham教授頭孢菌素C。此后，水解得的頭孢菌素鈉為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個“海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海

6、洋新抗生素藥的先例。5）在海參中提取的海參皂苷抗真菌有效率達88.5％，這是人類歷史上第一個從動物中找到的抗真菌皂苷,,（三）海洋生物抗病毒活性物質(zhì)1）抗病毒海洋活性物質(zhì)主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物，活性成分主要為多糖類、萜類、生物堿類等化合物。2）目前國內(nèi)抗病毒海洋藥物有珍寧注射液、海力特、益肝注射液等。3)阿糖胞苷于1955年被美國FDA批準用于治療人眼單純皰疹病毒感染。這是第一個抗病毒海洋藥物，也是第一個海洋

7、天然產(chǎn)物衍生而來并最終成功上市的藥物。,,4）從貪婪屈海綿中分離得到的抗有絲分裂和抗突變活性的倍半萜，Avarol和Avarone在體外0.1μl/ml就有可以抑制HIV病毒復(fù)制，是一種很有前途的抗艾滋病藥物。5）從海藻中發(fā)現(xiàn)的抗病毒活性物質(zhì)主要是多糖類在海藻中分離得到硫酸多糖聚甘古脂是中國擁有知識產(chǎn)權(quán)的第一個抗艾滋病國家一類新藥。,,（四）海洋生物抗血糖活性物質(zhì)1） 毛蚶水解液具有降血糖作用毛蚶水解液具有降血糖、降血脂的

8、功能。 2）文蛤提取物的降血糖作用早在漢代的《金匱要略萬論》記載：“治療渴欲飲水不止者，文蛤散主之?！毕实呐R床特征為血糖高及糖尿，常并發(fā)脂代謝紊亂，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病相似 。,,3）鯊肝刺激物質(zhì)的降血糖作用鯊肝刺激物質(zhì)是從幼鯊肝臟提取出一種能刺激肝細胞有絲分裂和DNA 合成的促肝再生活性物質(zhì),命名為肝刺激物質(zhì)(shark hepatic stimulator substance，SHSS)，具有降血糖的藥理作用,,（五）海洋生物抗

9、心腦血管藥物1）研究的主要活性物質(zhì)是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲殼多糖、硫酸軟骨素、海參粘多糖、刺參粘多趟、羊棲菜多糖等。2）軟體動物麝香鞘中發(fā)現(xiàn)的麝香鞘毒素，具有持續(xù)的降血壓的作用，是迄今為止人們所知道的活性最強的降血壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強幾千倍。,,3）?？舅鼐哂袕娦淖饔?，但是卻不影響心律，有希望開發(fā)成替代洋地黃毒苷（心律不起的副反應(yīng)）的生物藥物。另外還有海洋抗疲勞活性物質(zhì)、海洋抗氧化活性物質(zhì)等。,第三節(jié).海洋生物毒

10、素,海洋毒素是指從海洋生物中分離出的具有強烈生理活性，特別是致命的活性物質(zhì)，主要作用于鈉離子，鉀離子等離子通道。,,（一）?？舅氐刂泻２蹨虾？?Anemonia sulcata)中的一類有毒多肽，可引起神經(jīng)和心臟中毒，并可抑制蛋白水解酶活性。,,?？舅氐姆蛛x新鮮?？?0%乙醇提取提取液經(jīng)濃縮再脫脂用丁醇提取毒素然后用離子交換層析聚葡萄糖過濾純化海葵毒素,,2）?？舅氐暮铣珊？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一

11、種劇毒物質(zhì)，分子式為C129H223N3O54，可能存在的異構(gòu)體數(shù)目為2的71次方，因此合成海葵毒素是一項極具挑戰(zhàn)性的工作。哈佛大學(xué)Kishi教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組經(jīng)過8年努力，于1989年完成了?？舅氐娜铣?。?？舅氐娜铣墒怯袡C化學(xué)100多年來積極探索、不斷積累的結(jié)果，它的成功預(yù)示著有機合成必將步入新的輝煌。,,（二）芋螺毒素芋螺毒素(conotoxin或conopeptide,或CTX)，由海洋腹足綱軟體動物芋螺(Conus

12、)的毒液管和毒囊內(nèi)壁的毒腺所分泌，由許多單一毒肽組成的雞尾酒樣的混合毒素，主要成分是一些對不同離子通道及神經(jīng)受體高專一性的活性多肽化合物。該類毒素對疾病不同發(fā)展階段和不同部位可能存在不同作用，是臨床藥物的潛在開發(fā)點。,,（三）西加毒素1）20世紀60年代首次從中毒的魚中分離出，是一種劇毒的聚醚類化合物。2）致死劑量為0.45μg/kg。3）自然界中分布最廣的一種毒素。,,（四）石房蛤毒素1）1957年從阿拉斯加白塔哈中分離出來的

13、劇毒麻痹性甲殼類毒素。2）海洋中約有27000種藻類，其中約有0.2 %能產(chǎn)生毒素。石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）是已知毒性最強的海洋生物毒素之一，為貝類神經(jīng)麻痹中毒（Paralytic shellfish poison，PSP）的主要毒素之一 。,,（五）河豚毒素1）河豚，為哺乳綱淡水豚科動物的統(tǒng)稱。淡水豚總科（Platanistoidea）屬鯨目，擁有四個棲息于淡水河流及河口的現(xiàn)存海豚科品種：當中三個生活在淡水河中；而

14、另外一個品種，即普拉塔河豚（拉河豚）則是生活在咸水河口及近岸海洋，然而，于科學(xué)分類中，它仍被列為淡水豚總科而不是海豚科。未成年的淡水豚為灰色，成熟后就會變?yōu)榉奂t色。特別注意：河豚為哺乳動物，無毒；有關(guān)同音而且有毒的魚類，見“河鲀”。,,2）河豚毒素是一種毒性很強的神經(jīng)毒素，它對神經(jīng)細胞膜的鈉離子通道有專一性作用，能阻斷神經(jīng)沖動的傳異，使神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)發(fā)生麻痹。有證據(jù)說明，河豚毒素的胍基對阻斷鈉離子通道起決定性作用。,,3）河鲀毒素

15、(tetrodotoxin,TTX)是鲀魚類（俗稱河豚魚）及其它生物體內(nèi)含有的一種生物堿。其分子式為C11H17O8N3，分子量為319。該毒素經(jīng)腹腔注射對小鼠的LD50為8μg/kg，曾一度被認為是自然界中毒性最強的非蛋白類毒素。河鲀毒素的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一般烹調(diào)手段難以破壞。中毒后也缺乏有效的解救措施。河豚毒素純品的國際市場價每克約達21萬美元，具有極高商業(yè)價值 。,,（六）赤潮毒素1）赤潮生物分泌赤潮毒素，當魚、貝類處于有毒赤潮區(qū)

16、域內(nèi)，攝食這些有毒生物，雖不能被毒死，但生物毒素可在體內(nèi)積累，其含量大大超過食用時人體可接受的水平。這些魚蝦、貝類如果不慎被人食用，就引起人體中毒，嚴重時可導(dǎo)致死亡。,,什么是赤潮呢？赤潮又稱紅潮或有害藻水華，通常是指海洋微藻、細菌和原生動物在海水中過度增殖或聚集致使海水變色的一種現(xiàn)象。 赤潮不一定都是紅色的，發(fā)生赤潮時，海水除了會變成紅色，還能變成桔紅色、黃色、綠色、褐色。赤潮是一種自然生態(tài)現(xiàn)象，圣經(jīng)中已有記載，相當一部

17、分赤潮是無害的，它們自生自滅，然而，近年來赤潮的頻繁發(fā)生和規(guī)模的不斷擴大，破壞了漁業(yè)資源和海產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)，赤潮毒素也嚴重威脅著人類的生命安全。,,第四節(jié)作為生物功能材料的海洋活性物質(zhì),1.生物功能材料是指由生物體產(chǎn)生，具有支持細胞結(jié)構(gòu)和機體形態(tài)的一類功能性生物大分子。2主要有甲殼胺制作的抗凝劑、手術(shù)縫合線等，海藻膠的鈉鹽制作的增稠劑、穩(wěn)定劑、乳化劑和膨松劑。,第五節(jié)作為信息素和防御劑的海洋活性物質(zhì),1）海參在受到魚類攻擊時，放出居維氏管，