非甾體類抗炎藥

1、非甾體類抗炎藥淺談,王見寶,非甾體類抗炎藥,非甾體抗炎藥（Non steroidal Anti -inflammatory Drugs，NSAIDs）是一類具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用的藥物，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。,1853年 法國化學(xué)家戈爾哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳樹皮為原料提取出原始的乙酰水楊酸1899年 拜爾公司以“阿司匹林”為商標(biāo)出售乙

2、酰水楊酸制劑1964年 推出 “布洛芬”1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。1989-1990尼德爾曼提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會加重炎癥。,NSAID的歷史,NSAID的應(yīng)用十分普遍,每天全世界有約3千萬人 ？使用NSAID 每年的

3、處方量達(dá)5億 40%NSAID使用者年齡超過40歲 NSAID用量正在增加,NSAIDs藥物,甲酸類 乙酰水楊酸 （阿司匹林）乙酸類 吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸丙酸類 布洛芬、萘普生苯乙酸類 雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類 吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類 尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、 羅非昔布,機(jī)制：目前的NSAIDs,花生四烯酸,,環(huán)氧

4、化酶,,前列腺素,,保護(hù)胃腸道粘膜,,,維持腎臟和血小板功能,炎癥和疼痛,,X,｛,抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性,目前的NSAIDs,,1、NSAID 的直接損傷 　 有的 NSAID 呈弱酸性 ,在胃酸低 pH的情況下 ,呈非離子狀態(tài) ,當(dāng)進(jìn)入中性環(huán)境的胃黏膜細(xì)胞而解離成離子型 ,離子型不易跨膜 ,因此在細(xì)胞內(nèi)聚集而使細(xì)胞損傷。,2、NSAID 能減低 PGs合成 　抑制環(huán)氧化酶 (COX) 的活 性 ,干擾花生四烯酸

5、代謝 ,從而阻斷前列腺素 (PGs) 的合成。 PGs具有多種生理功能,增加胃黏液及碳酸氫鈉分泌 ,維護(hù)胃黏膜完整和良好的血流狀態(tài) ,PGs還能穩(wěn)定溶酶體膜 ,減少溶酶體釋放 ,保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。另外 ,PGE2 與 PGI2 具有擴(kuò)血管作用 ,促進(jìn)腎血流量增加 ,增加腎排鈉利尿 ,刺激腎素分泌 ,促進(jìn)醛固酮分泌 ,增加腎排鉀作用。應(yīng)用 NSAID ,PGs合成受阻 ,使胃黏膜失去屏障而造成胃黏膜損傷 ,在腎臟 ,PGs 合成受阻

6、,引起血管收縮 ,腎血流量減少和腎小球濾過率降低 ,引起缺血性腎損傷及高血鉀 ,長期大量使用 NSAID ,可引起鎮(zhèn)痛藥腎病 ,表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎和腎乳頭壞死。,非甾體類抗炎藥在臨床上的應(yīng)用1.風(fēng)濕性疾?。撼藢σ阴０被雍头悄俏鞫⊥? 均有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用 , 用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎 及其他結(jié)締組織的關(guān)節(jié)疾病如SLE。,2.炎性疾病　NSAID 有較強(qiáng)的抗炎作

7、用 ,可用于各種局灶性和全身性感染或炎性、癌性疾病引起的發(fā)熱、腫脹和疼痛。如扁桃體炎、牙周炎、癌性發(fā)熱、血吸蟲發(fā)熱、 呼吸道感染和泌尿系感染等。,3 .軟組織疾病和運(yùn)動性損傷 　包括肩周炎、腰肌勞損、肌腱炎、網(wǎng)球肘、頸肩綜合征、腱鞘滑膜炎以及各種原因引起的軟組織拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷。,4.疼痛 　用于婦女痛經(jīng)和各種手術(shù)后發(fā)熱和疼痛、頭痛、癌性疼痛、神經(jīng)性疼痛。,5.預(yù)防心血管疾病 　長期小劑量服用阿司匹林 ,利用其抗血小板聚集作用防

8、止血栓形成 ,治療缺血性心臟病、穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性心絞痛及進(jìn)展性心肌梗塞患者 ,能降低病死率及再梗塞率。還可用于周圍血管性疾病的治療和心臟手術(shù)后血栓的防治。,6.腫瘤的預(yù)防 　除了對癌性疼痛有一定的止痛作用外 , NSAID對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用 ,有研究表明阿司匹林及其他 NSAID可減少直腸癌和結(jié)腸癌的危險性 ,定期服用阿司匹林可使結(jié)、直腸癌減少近一半;長期服用阿司匹林者發(fā)生結(jié)腸癌的相對危險性減少 40 %～60 %。

9、NSAID抗腫瘤作用除與抑制 PGs的產(chǎn)生有關(guān)外,還與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。,非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)1.胃腸道損害 　這是 NSAID 最常見的不良反應(yīng) ,阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、保泰松、吡羅昔康都可以引起消化不良、黏膜糜爛、胃十二指腸潰瘍出血 ,甚至穿孔。有資料表明NSAID的使用使消化性潰瘍增加 3～5 倍。其中以吡羅昔康胃腸道副作用出現(xiàn)頻率最高 ,而布洛芬最小。,2.腎損害 　NSAID引起的腎損害表現(xiàn)為急性腎功能不全

10、、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死以及高血鉀等 ,NSAID 所致的急性腎功能不全僅次于氨基糖苷類抗生素 。吲哚美辛可致腎衰和水腫 ,布洛芬、萘普生可致腎病綜合征 ,酮洛芬可致膜性腎病。血肌酐?2.0mg/d1時 臨床應(yīng)慎重考慮相關(guān)問題。,3.造血系統(tǒng)損害 　幾乎所有 NSAID 均可抑制血小板聚集 ,使出血時間延長。長期使用 NSAID 可因胃腸失血而致貧血 ,阿司匹林可致缺鐵性貧血、粒細(xì)胞減少; 對氨基水楊酸可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少、血小板減少;保泰

11、松可引起老年婦女AA。,4.肝臟損害　幾乎所有 NSAID 均可致肝損害 ,大劑量保泰松可致肝損害 ,產(chǎn)生肝炎、黃疸; 對乙酰氨基酚長期大劑量使用可致嚴(yán)重肝臟損害 ,尤以肝壞死多見。,5.其他不良反應(yīng)　NSAID 可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ,如 頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、視神經(jīng)炎和球后神經(jīng)炎;布洛芬偶可致無菌性腦膜炎 ;阿司匹林可導(dǎo)致支氣管痙攣 “阿司匹林哮喘”,NSAID 的發(fā)展方向 1、選擇性 COX-2 抑制劑 NSAID

12、可阻止花生四烯酸(AA)受環(huán)氧酶(COX)催化變成前列腺素(PGs) ,因 PGs 減少而引起正或副作用 ,抑制 COX-2與抗炎作用有關(guān) ,而抑制 COX-1則與胃及腸的副作用有關(guān) ,故選擇性 COX-2 抑制劑成為副作用小的 NSAID的重要發(fā)展方向 ,現(xiàn)已知有尼美舒利、美洛昔康、塞來昔布(celecoxib)等。,2、一氧化氮釋放型 NSAID　NO是一種信使物質(zhì) ,在胃腸道系統(tǒng)中 NO發(fā)揮著與PGs相似的調(diào)節(jié)黏膜完整和黏膜血流

13、量作用 ,可抑制胃酸分泌 ,促進(jìn)黏液分泌 ,調(diào)節(jié)黏膜血流量 ,直接促進(jìn)潰瘍愈合。一 氧化氮釋放型 NSAID 就是基于 NO 藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)發(fā)展起來的一類新型的 NSAID。由阿司匹林衍生得到 NO2Aspirin 也具有良好的抗炎和抗血栓作用 ,但對胃腸道的損害較原藥明顯減小 ,NO2NSAID 將可能成為治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的重要藥物。,3、選擇性 COX-2/ 52LOX雙重抑制　研究表明 ,AA的兩條代謝途徑存在一

14、定的平衡關(guān)系 ,環(huán)氧酶活性被抑制后 , 5-LOX的活性增強(qiáng) ,5-LOX 代謝產(chǎn)物白三烯產(chǎn)生增多等 ,白 三烯亦為一類重要的致炎物質(zhì) ,故一個較全面的 NSAID 應(yīng)對 COX-2 和 5-LOX雙重抑制 ,替尼達(dá)普(tenidap) 就是這樣的一 個對環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制的藥物。臨床試驗表明 ,替尼達(dá)普治療 RA 有明顯療效 ,明顯優(yōu)于雙氯芬酸和萘普生 ,不良反應(yīng)較少 ,主要是胃腸不適。,NSAID在冠心病患者中的使用COX-

15、2抑制劑與非選擇性NSAID使用均與冠心病患者死亡風(fēng)險增加有關(guān)。Gislason等人分析了58000余例來自丹麥國家注冊研究的心?；颊撸渲?0000余例患者至少使用一種NSAID。在這些患者中，羅非考昔的死亡風(fēng)險比為2.8，塞來昔布為2.57，布洛芬為1.5，雙氯芬酸為2.4，其他NSAID為1.29。2004年羅非考昔已被召回。,一項英國研究發(fā)現(xiàn)，心血管病入院患者聯(lián)用布洛芬與阿司匹林（30天）后死亡風(fēng)險及心血管死亡較單用阿司匹林組有