非甾體類抗炎藥相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的臨床研究.pdf

1、非甾體類抗炎藥是目前應用最廣泛的藥物之一。在服用NSAID人群中，年齡>65歲，有消化性潰瘍病史，同時服用糖皮質(zhì)激素或抗凝藥物，增加NSAID劑量或多種NSAID同時使用等因素增加消化性潰瘍的發(fā)生率。幽門螺桿菌感染與服用NSAID在加重胃、十二指腸損傷方面是否有協(xié)同作用還有待證實。隨著NSAID藥物應用范圍越來越廣，NSAID相關(guān)胃腸黏膜損傷引起的危害也愈加顯著。 目前防治NSAID相關(guān)消化性潰瘍的方案各有利弊。特異性COX—2

2、抑制劑可以顯著減輕患者胃腸黏膜損傷，但潛在的心血管副作用限制了部分患者服用此類藥物。米索前列醇類藥物能夠有效預防消化性潰瘍，但胃腸道副反應如腹瀉的發(fā)生率較高，影響患者依從性，其它胃黏膜保護劑如替普瑞酮等的相關(guān)臨床研究較少。質(zhì)子泵抑制劑能夠有效預防黏膜損傷與潰瘍，但高昂的費用加重患者經(jīng)濟負擔。組胺H2受體阻滯劑價格低廉，但不能明顯減少內(nèi)鏡下胃潰瘍的發(fā)生率。其它存在的問題還包括：停藥后長期的保護作用下降，不同治療方案在我國人群中的有效性與安

3、全性有待進一步證實，對于低危人群的防治策略不明確等。圍繞這些問題展開研究，有助于尋找適合我國NSAID服用人群的胃腸道保護措施。 普遍認為NSAID抑制環(huán)氧化酶是其導致胃腸道損害的重要機制，研究較多的COX同工酶包括COX-1與COX—2。COX-1常態(tài)下廣泛存在于胃腸道等組織細胞，具有保護胃腸道黏膜等多種作用。COX—2在受到外來刺激時被誘導而大量產(chǎn)生。近年來有研究發(fā)現(xiàn)COX—2有促進黏膜組織修復的作用，但是這一現(xiàn)象并未被廣泛

4、證實，在長期服用NSAID患者中，COX表達水平與胃黏膜損傷的關(guān)系值得探討，黏膜保護劑替普瑞酮是否通過影響COX表達產(chǎn)生對于NSAID相關(guān)胃黏膜損傷的保護作用也值得研究。 綜上所述，明確長期服用NSAID人群胃、十二指腸黏膜損傷情況，評估影響消化性潰瘍發(fā)生的各危險因素，為判斷高風險人群提供依據(jù)，觀察根除Hp與替普瑞酮治療NSAID相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的效果，可以為長期服用NSAID人群選擇治療方案提供參考，測定長期服用NSAI

5、D患者胃黏膜內(nèi)COX水平、黏液水平變化為進一步探討NSAID相關(guān)胃黏膜損傷修復機制提供參考。 第一部分長期服用NSAID人群胃十二指腸黏膜損傷的臨床流行病學研究 目的： 通過調(diào)查長期服用NSAID患者胃十二指腸黏膜損傷情況，探討發(fā)生胃十二指腸黏膜損傷的危險因素。 方法： 連續(xù)收集我院心血管?？婆c風濕免疫?？崎T診184例長期服用NSAID藥物的患者作為研究對象，同時以性別、年齡匹配的非NSAID服用

6、者為對照。記錄一般資料，對患者的消化不良癥狀進行評分，于胃鏡下行黏膜損傷評分并留取標本行Hp檢測。使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用t檢驗、Mann—Whitney U檢驗、χ2檢驗比較組間差異，采用Logistic回歸模型進行多因素相關(guān)分析。 結(jié)果： 184例長期服用NSAID患者中共發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍63例，其中胃潰瘍22例十二指腸潰瘍34例復合性潰瘍7例，其余121例無潰瘍患者中，57例胃黏膜存在3處及3

7、處以上糜爛灶。服用NSAID患者組黏膜損傷評分較非NSAID對照組評分顯著升高。采用Logistic回歸模型分析，Hp感染是長期服用NSAID人群發(fā)生消化性潰瘍的重要危險因素，癥狀評分升高也增加消化性潰瘍的風險。 在上述長期服用NSAID患者中，服用低劑量阿司匹林者共85例，發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍26例，其中胃潰瘍2例十二指腸潰瘍19例復合性潰瘍5例。在59例無潰瘍患者中，胃黏膜存在3處及3處以上糜爛灶的患者共34例。服用低劑量阿司匹林

8、人群胃十二指腸黏膜損傷同樣明顯，并且感染Hp患者發(fā)生潰瘍的風險顯著升高，是否存在潰瘍與癥狀無關(guān)系。 結(jié)論： 長期服用NSAID患者胃十二指腸黏膜損傷顯著，Hp感染是重要危險因素，顯著的消化不良癥狀也預示潰瘍風險增加。低劑量阿司匹林與其它NSAID相比，胃腸道損傷的發(fā)生率相似。 第二部分長期服用NSAID人群胃十二指腸黏膜損傷的臨床干預研究 第一節(jié)替普瑞酮對HP陰性患者NSAID相關(guān)胃黏膜損傷的作用研究

9、 目的： 采用前瞻、隨機對照的研究方法，觀察Hp陰性患者中替普瑞酮對NSAID相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的作用。 方法： 選擇我院心血管?？婆c風濕免疫?？崎T診長期服用NSAID藥物的患者作為研究對象，采用前瞻、隨機對照方法將92例無消化性潰瘍的Hp陰性患者隨機分入干預組與非干預組，隨訪3個月，均按原病情需要繼續(xù)服用NSAID治療，干預組患者加服替普瑞酮，非干預組不服用任何胃黏膜保護劑或胃酸抑制劑，隨訪開始與結(jié)束時

10、分別記錄癥狀嚴重程度、胃鏡下黏膜損傷情況。主要觀察指標為內(nèi)鏡下潰瘍或消化道出血、穿孔、梗阻等潰瘍并發(fā)癥，次要指標為內(nèi)鏡下胃十二指腸黏膜損傷評分與消化道癥狀評分。研究使用意向性分析與符合方案集進行分析。使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，采用Wilcoxon檢驗、Mann—Whitney U檢驗、t檢驗、χ2檢驗比較組間差異。 結(jié)果： 兩組患者于入選時胃黏膜損傷評分無統(tǒng)計學差異，隨訪3個月后，以ITT人群進行分析，干預組

11、患者胃黏膜損傷評分低于非干預組，干預組黏膜損傷評分下降值與非干預組相比差異具有統(tǒng)計學意義，在干預組無新發(fā)的消化性潰瘍病例，而非干預組新出現(xiàn)1例復合性潰瘍及1例胃潰瘍。 使用PP集分析，隨訪結(jié)束時干預組胃十二指腸黏膜損傷評分顯著低于非干預組，干預組黏膜損傷評分下降值顯著大于非干預組. 結(jié)論： 在Hp陰性患者中替普瑞酮有促進NSAID相關(guān)胃黏膜損傷修復及預防潰瘍發(fā)生的作用。 第二節(jié)根除Hp對NSAID相關(guān)胃十

12、二指腸黏膜損傷的作用研究 目的： 采用前瞻、隨機對照的研究方法，探討在長期服用NSAID患者中根除Hp治療對胃十二指腸黏膜損傷的作用。 方法： 研究對象： 選擇我院心血管專科與風濕免疫?？崎T診長期服用NSAID藥物的患者作為研究對象，采用前瞻、隨機對照方法將82例Hp陽性患者分為根除組與非根除組隨訪，基線期兩組患者一般情況及黏膜損傷評分近似；所有患者均根據(jù)原發(fā)病治療需要繼續(xù)服用NSAID3個月；治

13、療組患者采用三聯(lián)治療方案進行根除Hp治療，隨后服用胃黏膜保護劑替普瑞酮維持治療，非根除組僅服用替普瑞酮治療；觀察指標、數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計方法同第一節(jié)。 結(jié)果： 隨訪3個月后，以ITT人群進行分析，根除組胃黏膜損傷評分顯著降低，根除組黏膜損傷評分平均下降值為6.11±2.93，非根除組為4.05±4.64，兩組相比差異具有統(tǒng)計學意義，根除組潰瘍愈合率顯著高于非根除組。根除Hp后癥狀積分有下降趨勢，但各時間點均未達到統(tǒng)計學差異。

14、 以PP集分析，根除組潰瘍愈合率顯著高于非根除組。 結(jié)論： 對于Hp陽性的NSAID長期使用者，根除Hp可明顯降低胃黏膜損傷的發(fā)生。 第三部分長期服用NSAID患者胃竇黏膜COX表達的檢測及替普瑞酮對COX表達與黏液合成的影響 第一節(jié)長期服用NSAID患者胃竇黏膜COX表達的檢測及替普瑞酮干預的影響 目的： 通過檢測胃竇黏膜內(nèi)環(huán)氧合酶的mRNA水平，探討長期服用NSAID患者胃黏膜

15、COX基因表達變化及替普瑞酮干預的影響。 方法： 選擇我院心血管?？婆c風濕免疫專科門診長期服用NSAID藥物且HP陰性的患者作為研究對象，同時以HP陰性非NSAID服用患者進行對照，于入組及隨訪結(jié)束時，分別于胃鏡下留取胃竇黏膜標本檢測COX基因表達水平。使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用t檢驗、χ2檢驗等比較兩組間差異。 結(jié)果： HP陰性長期服用NSAID患者組胃竇黏膜COX-1mRNA的相

16、對表達量與非NSAID患者組比較，無統(tǒng)計學差異，兩組患者COX—2相對表達量也無統(tǒng)計學差異。隨訪結(jié)束時，接受替普瑞酮干預的患者胃竇黏膜COX-1相對表達量無明顯增加；COX—2相對表達量略有升高，但差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論： 長期服用NSAID或使用替普瑞酮干預均不影響Hp陰性患者胃竇黏膜COX基因表達。 第二節(jié)替普瑞酮對NSAID患者胃黏液合成水平的影響 目的： 通過比較胃黏膜標本黏液染色結(jié)果，

17、探討長期服用NSAID患者服用替普瑞酮治療后胃竇黏液合成的變化。 方法： 選擇我院心血管專科與風濕免疫?？崎T診長期服用NSAID藥物的患者作為研究對象，選擇Hp陰性且接受替普瑞酮干預的患者與非干預組患者隨訪前后的黏膜標本進行研究。黏膜組織固定包埋后切片，采用過碘酸雪夫染色法顯示胃黏液，計數(shù)腺體著色比例與著色程度，記錄黏液染色結(jié)果并使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗進行比較。 結(jié)果： 過碘酸雪夫染色法