晚期胃癌的化療進(jìn)展

1、晚期胃癌的化療進(jìn)展,云南省腫瘤醫(yī)院昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤化療研究中心沈麗達(dá),內(nèi)容,一、流行病學(xué)二、胃癌治療現(xiàn)狀三、NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南專家視點(diǎn)四、2009年ASCO部分報(bào)道五、相關(guān)臨床試驗(yàn),一、流行病學(xué),胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占全部惡性腫瘤的第三位，占消化道腫瘤的首位；我國胃癌發(fā)病以西北的青海、寧夏、甘肅為最高，華南和西南地區(qū)胃癌發(fā)病率較低。,流行病學(xué),中國每年發(fā)病約40萬，死亡約30萬，發(fā)病人數(shù)占全

2、球胃癌發(fā)病人數(shù)的41%。全國胃癌死亡占所有惡性腫瘤死亡的 23.24%，死亡率接近25/10萬；胃癌的早期診斷率低，約40%的患者就診時(shí)已經(jīng)為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)；,流行病學(xué),臨床初次診斷的胃癌中，1/3有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1/3有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，僅1/4-1/3腫瘤病灶局限于胃壁。病灶的局限性和廣泛性決定了患者的5年生存率。因此胃癌分期是決定患者預(yù)后的主要因素，也是選擇治療方法的關(guān)鍵因素。,二、胃癌治療現(xiàn)狀,雖然胃癌的治療經(jīng)過了四五十年努

3、力，但結(jié)果不滿意；由于胃癌在西方國家是低發(fā)腫瘤，所以經(jīng)濟(jì)投入和研究力度不是重點(diǎn)，而在亞洲經(jīng)濟(jì)水平?jīng)Q定了這方面的經(jīng)費(fèi)投入不足。胃癌的治療進(jìn)步較慢，既往晚期胃癌自然生存期僅4個(gè)月左右，到目前也僅為10個(gè)月左右。,胃癌治療現(xiàn)狀,胃癌的規(guī)范化治療剛起步，還有很多不同標(biāo)準(zhǔn)和不同的模式。近年通過反復(fù)臨床試驗(yàn)總結(jié)出來的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，逐漸達(dá)成了共識(shí)，成為胃癌規(guī)范化治療的前提，使胃癌的規(guī)范化治療得到了保證。,胃癌治療現(xiàn)狀,通過引入循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)提高

4、胃癌的治療水平有很大好處，所以必須規(guī)范胃癌治療的整體狀況。 但規(guī)范不等于教條、照搬，還要根據(jù)每個(gè)病人的具體情況分析，這樣才可能在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步根據(jù)病人的個(gè)體化來選擇決定治療模式和方案。,胃癌治療需多學(xué)科合作,需了解病人詳細(xì)的病情；需了解胃癌的生物學(xué)特點(diǎn)；需了解現(xiàn)在胃癌的綜合治療模式；還需了解其他相關(guān)學(xué)科知識(shí)，如內(nèi)科醫(yī)生還需了解部分外科知識(shí)——讓患者在不同階段接受不同的治療。,胃癌治療需多學(xué)科合作,多學(xué)科協(xié)作

5、制定治療計(jì)劃、治療決策決定后再按不同的步驟進(jìn)行。胃癌的治療需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)來協(xié)作完成，包括外科、內(nèi)科、護(hù)理、心理、甚至飲食，需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)來圍繞病人綜合分析治療。,1類：基于高水平的證據(jù)，NCCN達(dá)成共識(shí)，推薦應(yīng)用。2A類：基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的稍低水平證據(jù)，NCCN達(dá)成共識(shí)，推薦應(yīng)用。2B類：基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的稍低水平證據(jù)，NCCN未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)（但無較大分歧）。3類：NCCN對(duì)該建議的適宜性存在較大分歧。 除非特別說

6、明，指南中所有的建議均達(dá)成2A類共識(shí)。,NCCN共識(shí)分類,2007年中國NCCN討論后提出： 今后需要探討的問題和發(fā)展趨勢(shì),1、術(shù)前化療或放化療的意義和實(shí)施2、規(guī)范根治術(shù)后的輔助化療3、放化療的聯(lián)合在輔助及姑息治療中的作用4、全身化療藥物、方案的優(yōu)化、組合5、靶向藥物在胃癌治療中的作用,2008年NCCN胃癌臨床指南中國版與NCCN達(dá)成幾點(diǎn)共識(shí),1、手術(shù)根治性切除: D2，切緣≥5 cm2、病理檢查報(bào)告要求規(guī)范3、術(shù)

7、前放化療初見成效4、術(shù)后輔助化放療成為推薦的治療方案5、晚期胃癌姑息治療，化療方案的選擇以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí),三、NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南 （2009版）專家視點(diǎn),1、胃癌的治療框架：●建立在多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上●以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)●以影像學(xué)結(jié)合內(nèi)鏡以及系統(tǒng)檢查為手段●在初步確診并進(jìn)行分期診斷后作出整體規(guī)劃●細(xì)化治療方案,2、局部進(jìn)展期胃癌,可通過腹腔鏡評(píng)估腹膜播散狀況并進(jìn)行更確切的分期再選擇合適的治療手段。,3、不適合手

8、術(shù)治療或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,姑息治療臨床研究最佳支持,4、胃癌的新輔助化療,術(shù)前新輔助化療：殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，降期，改善胃癌患者的DFS及OS。美國胃癌靜脈輔助化療研究會(huì)（MAGIC）的一項(xiàng)研究結(jié)果奠定了可切除胃癌中新輔助化療的地位。除ECF外，REAL-2研究結(jié)果可得知，ECX，EOF，EOX也是很好的選擇。,5、胃癌的輔助化療,術(shù)后輔助治療：更準(zhǔn)確地進(jìn)行病理分期，有利于選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。美國INT116研究顯示：術(shù)后放化療者較單純

9、手術(shù)切除者DFS及OS分別延長(zhǎng)了9個(gè)月及11個(gè)月。目前我國對(duì)于D0、D1手術(shù)者仍應(yīng)進(jìn)行術(shù)后放化療。術(shù)前未進(jìn)行ECF及其改良化療方案化療的II、III期患者，仍應(yīng)接受輔助化療。選擇合適的治療方案。同時(shí)鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。,6、晚期胃癌的姑息治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者中，ECOG＜2者應(yīng)接受姑息化療；5FU/鉑類（2B類推薦）：RR20-30%，OS8-9月ECF方案或DCF：RR增加10-20%，OS增加1-2月但三藥使用不良反應(yīng)發(fā)

10、生率高,新藥聯(lián)合化療治療AGC模式,5-FU及其前藥（卡培他濱，S1）,ECF方案中的DDP和5-FU可分別被奧沙利鉑和卡培他濱代替；國內(nèi)一組臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了XP（卡培他濱+ DDP ）方案在中國胃癌治療中的療效及安全性；因此，卡培他濱替代5-FU聯(lián)合DDP在中國可作為2A類推薦方案,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)5-FU聯(lián)合奧沙利鉑與聯(lián)合DDP等效，但安全性更好；DCF方案雖然改善了RR和OS，但毒性明顯增加；紫杉醇的療效與多西他賽

11、相似，骨髓毒性較低，因此，以紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案也是晚期胃癌化療的選擇方案之一。,伊立替康是從喜樹堿中半合成的抗腫瘤藥物，其抗胃癌的作用逐漸受到人們的重視。2006年，在北美組織的一項(xiàng)名為V306的大型Ⅲ期臨床研究中，伊立替康＋5-Fu組成的IF方案比原先北美的CF方案具有良好的耐受性和反應(yīng)性（32％ vs 26%）。中位生存期IF為9個(gè)月，CF為8.7個(gè)月。,另外，另一項(xiàng)II期臨床研究（136例患者）也比較了LF(氟脲嘧啶＋

12、亞葉酸鈣)、CLF(順鉑＋氟脲嘧啶+亞葉酸鈣)、FOLFIRI(伊立替康＋氟脲嘧啶+亞葉酸鈣)在晚期胃癌中的作用，總有效率為13％、27％、40％；TTP分別3.2、4.9、6.0個(gè)月；總生存期為6.8、9.5、11.3個(gè)月。含伊立替康的FOLFIRI方案更具有優(yōu)勢(shì)。因此含CPT-11和5-Fu的 的化療方案在胃癌中逐漸具有了重要的地位（2B類推薦）。,S1的臨床研究,Phase II Study of S-1 ±DDP v

13、s 5-FU+DDP for Gastric Cancer (PI:ML Jin),C:5-FU+DDP,A:S-1,B:S-1+DDP,,,,randomization,Assumed 180 cases，60 cases per arm，enrollment completedObjective：RR, TTP,Pathologically confirmed，unrectable，measurable leasions,,Evi

14、dence ：SC-101 study —— 2008 ASCO meeting,,,※: Arm B compared with Arm C , P<0.05★: Arm B compared with Arm A and C , P<0.05＃: Arm B compared with Arm A and C , P<0.0

15、5,* : Arm B compared with Arm A , P>0.05,Evidence ：SC-101 study —— 2008 ASCO meeting,縱觀目前多種化療方案，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的有效率維持在35-45%，PFS 4-6個(gè)月，OS 9-11個(gè)月，并未取得突破性進(jìn)展，因此，鼓勵(lì)患者參與臨床研究，如靶向藥物、新的優(yōu)化方案

16、和個(gè)體化治療方向的研究。,四、2009年ASCO部分報(bào)道,1、2009年ASCO年會(huì)的主題是“使癌癥醫(yī)療個(gè)體化”。 個(gè)體化醫(yī)療不僅包括個(gè)體化治療計(jì)劃，還包括個(gè)體化的癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如個(gè)體的家族史、遺傳特性、職業(yè)、生活習(xí)慣等。這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都有望轉(zhuǎn)化為個(gè)體化的癌癥預(yù)防策略。,2、胃癌化療現(xiàn)狀與未來,08年的最新輔助化療Meta分析顯示胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療，能提高生存率和無病生存期，減少復(fù)發(fā)率。 輔助化療適合人群：1）T

17、2N0M0患者具有以下高危因素的行術(shù)后輔助化療：分化程度差，淋巴管、血管、神經(jīng)受侵，非進(jìn)行D2根治術(shù)的患者；2）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4根治術(shù)者。對(duì)于T1-2N0M0一般情況下不行術(shù)后輔助化療。,3、分子靶向治療改變胃癌治療模式,胃癌的化療進(jìn)展——TOGA試驗(yàn)：曲妥珠單抗與氟尿嘧啶類藥物＋順鉑化療方案聯(lián)合應(yīng)用于HER-2陽性晚期胃癌療效優(yōu)于單純化療，OS從11.1m 提高到13.5m（p＝0.0048）。結(jié)論：晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療

18、加入曲妥珠優(yōu)于單用化療的OS，且耐受性好，可選擇。,4、分子靶向治療和抗血管生成治療藥物在胃癌治療中的探索,貝伐單抗15mg/kg CPT-11 65mg/m2d1,d8 DDP30mg/m2d1,d8C225索拉非尼特羅凱(2005年ASCO報(bào)道),困惑,1、早期患者即使經(jīng)過手術(shù)，仍有復(fù)發(fā)。對(duì)于這些患者，姑息性的化療有助于延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，但是尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。2、第三代化療方案新輔助化療的

19、研究需進(jìn)一步探討，如含紫衫醇、奧沙利鉑、卡培他濱或伊利替康。,臨床試驗(yàn)一mFOLFIRI序貫mFOLFOX7或逆序治療進(jìn)展期胃癌的多中心臨床試驗(yàn) ——華西醫(yī)院腫瘤中心云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤化療研究中心——參加研究單位之一,研究背景,在當(dāng)前的結(jié)直腸癌化療中，最常用的是mFOLFOX和mFOLFIRI方案。目前胃癌的治療中也多采用這兩方案。那么，含奧沙利鉑的FOLFOX方案和含伊立替康的FOLFIRI方案在晚期胃癌的一線治療中到底哪

20、一個(gè)更好呢？目前這個(gè)問題一直無人回答。,,為了回答上述問題，擬通過隨機(jī)分組，探討mFOLFIRI序貫mFOLFOX7或mFOLFOX7序貫mFOLFIRI治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效以回應(yīng)這一世界難題。,方案設(shè)計(jì),觀察mFOLFIRI序貫mFOLFOX7或逆序治療進(jìn)展期胃癌的有效性和安全性患者隨機(jī)分成AB兩組A組：先用mFOLFIRI，進(jìn)展后用mFOLFOX7B組：先用mFOLFOX7，進(jìn)展后用mFOLFIRI,mFOLFIRI方案,

21、伊立替康150 mg/m2 IV (90分鐘) Day 1四氫葉酸 200 mg/m2 IV (2小時(shí)) Day 1氟尿嘧啶 2400 mg/m2 IV (持續(xù)46小時(shí)) Day 1 每2周重復(fù),mFOLFOX7方案,奧沙利鉑 85 mg/m2 IV (2小時(shí)) Day 1四氫葉酸 200 mg/m2 IV (2小時(shí)) Day 1氟尿嘧啶 2400 mg/m2 IV (持續(xù)46小時(shí))

22、 Day 1 每2周重復(fù),主要研究終點(diǎn)： 疾病無進(jìn)展生存期（PFS）（二線，一線）；次要研究終點(diǎn)： 腫瘤客觀有效率（OR）、總生存期（OS）,研究二——ERCX研究 （北京腫瘤醫(yī)院）,西妥昔單抗/ 卡培他濱/順鉑一線治療晚期胃癌的研究 ———開放非對(duì)照多中心II期臨床研究,研究目的,主要目的：總有效率：完全緩解(CR)和部分緩解(PR)次要目的：疾病控制率至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) 總生存期(OS)西妥

23、昔單抗/卡培他濱/順鉑的安全性和耐受性K-ras,b-raf,P53的基因多態(tài)性,EGFR的基因拷貝數(shù)與臨床療效的相關(guān)性,研究設(shè)計(jì),研究對(duì)象: 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌(符合條件) 用藥方案: 西妥昔單抗/ 卡培他濱/順鉑計(jì)劃治療周期:6 個(gè)周期 21天為一周期,西妥昔單抗給藥方案,首次劑量 ： —— 初始劑量400mg/m2，靜脈輸注至少120分鐘，最大滴速10mg/min 每周劑量 ：

24、 ——隨后每周劑量250mg/m²，靜脈輸注至少60分鐘，最大滴速10mg/min,希羅達(dá)（卡培他濱 ）& 順鉑,,,希羅達(dá)1,000mg/m2，每日2次，連用14天，,順鉑 80mg/m2 d1,展望,許多聯(lián)合化療方案正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，我們預(yù)計(jì)在不久的將來會(huì)出現(xiàn)一種被廣泛認(rèn)可的晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,小結(jié),胃癌治療現(xiàn)狀不容樂觀新藥方案治療AGC研究占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)化療方案可望由新藥組成靶向治療