ra的診斷和治療醫(yī)院講課北醫(yī)三院八年制臨床醫(yī)學

1、類風濕關節(jié)炎的診斷和治療,北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科劉湘源,類風濕關節(jié)炎概述,慢性破壞性關節(jié)病變?yōu)樘卣髯陨砻庖卟』疾÷?.33~1.0%,我國500萬患者3年致殘率為75%,,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀及進展: 從分類診斷標準談起治療現(xiàn)狀及進展,,RA分類標準的演變,,,1956,1961,1966,1987,ARA標準,羅馬標準,紐約標準,ACR標準,建立于共識基礎上,,Bull Rheum Dis 1958;9:175-6. Vo

2、l. I. Philadelphia: FA Davis; 1963. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.,病例對照基礎上,1987年ACR的RA分類標準,晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al. Arthritis R

3、heum,1988;31:315-24,,鑒別診斷,最需要鑒別的疾病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡銀屑病關節(jié)炎,,原發(fā)性淀粉樣關節(jié)病結(jié)節(jié)病多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥,常見病,少見病,,銀屑病關節(jié)炎的重要鑒別點,關節(jié)受累以非對稱多見,遠端指間關節(jié)受累銀屑病皮疹或家族史,指甲改變手足骨溶解,“套疊”及短縮畸形,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要鑒別點,關節(jié)癥狀較短暫,多不留關節(jié)畸形特征性皮疹多系統(tǒng)受累突出特異性自身抗體陽性 (Sm,ds-DNA,核

4、小體, 核糖體P),,,原發(fā)淀粉樣變關節(jié)病的重要鑒別點,舌大多臟器受累滑液非炎性剛果紅染色:蘋果綠雙折光,,結(jié)節(jié)病的重要鑒別點,雙肺門淋巴結(jié) “馬鈴薯”樣腫大血ACE(血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶)增高手和足骨溶骨病變病理:非干酪性肉 芽腫,,多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥的重要鑒別點,特征性皮疹:頭面、手背、指關節(jié)伸面和兩側(cè)的半球形丘疹小結(jié)節(jié),甲皺襞處“珊瑚珠樣”遠端指間關節(jié)受累最多,RF陰性病理:真皮內(nèi)大量單核或多核巨細胞

5、浸潤,胞漿呈顆粒毛玻璃狀,,1987年ACR的RA分類標準,晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,類風濕關節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)特點,發(fā)生率5%～15%(國內(nèi)),30%

6、～40%(國外)多發(fā)于尺骨鷹嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位硬性結(jié)節(jié),多緊貼骨 面,不易活動,一般不 痛或觸痛,,,,類風濕關節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)病理,中心:纖維蛋白樣壞死中心外周:柵欄樣排列的上皮細胞及成纖維細胞最外層:為淋巴和漿細胞及纖維肉芽組織,,有皮下結(jié)節(jié)的風濕熱重要鑒別點,關節(jié)炎特點:大關節(jié),游走性,紅腫熱痛皮下結(jié)節(jié)特點關節(jié)伸側(cè)腱鞘附著處多見,易活動常與心臟炎并存2~4周自然消失,可反復病理(

7、Aschoff小體):中心纖維蛋白樣壞死,周圍有較多Aschoff細胞(風濕細胞),外周有淋巴和漿細胞浸潤,,Aschoff小體和風濕細胞,胞漿豐富,嗜堿,核大,呈圓形或卵圓形空泡狀, 核中央呈毛蟲,橫切面呈鳥嘴狀(HE×400),,中心纖維蛋白樣壞死,周圍有較多Aschoff細胞(風濕細胞),外周有淋巴和漿細胞浸潤,風濕細胞,心肌中的Aschoff小體,有皮下結(jié)節(jié)的痛風關節(jié)炎重要鑒別點,結(jié)節(jié)特點:質(zhì)軟,易活動,易破潰,流出石

8、灰樣物關節(jié)炎發(fā)作性、夜間發(fā)作、拒按累及MTPJ1多血尿酸增高,,1987年ACR的RA分類標準,晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,類風濕關節(jié)炎的X線片

9、特點,分界不清的骨囊腫,彌漫性骨質(zhì)疏松骨侵蝕(早期為邊緣性骨侵蝕,即直接與滑膜接觸且無軟骨覆蓋的“裸區(qū)”)關節(jié)間隙變窄甚至消失,關節(jié)融合及脫位,,有類似骨破壞的痛風關節(jié)炎重要鑒別點,骨質(zhì)呈穿鑿樣破壞,邊緣增生鈣化無骨疏松,,有類似骨破壞的銀屑病關節(jié)炎重要鑒別點,手足骨嚴重骨溶解,指節(jié)“套疊”及短縮畸形,,有類似骨破壞的結(jié)節(jié)病重要鑒別點,溶骨性病變,表現(xiàn)為指(趾)骨或跖骨頭微小缺損或多發(fā)性小囊性骨質(zhì)缺損(骨囊腫),,有類似骨破

10、壞的色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎重要鑒別點,邊緣性鋸齒樣骨質(zhì)破壞,有大小不等的囊狀骨質(zhì)缺損,,1987年ACR的RA分類標準,晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,風濕

11、病 慢性細菌感染 類風濕關節(jié)炎 亞急性細菌性心內(nèi)膜炎 干燥綜合征 麻風 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 結(jié)核 硬皮病 梅毒 多肌炎 Lyme病

12、 皮肌炎,,RF陽性的疾病很多,,1987年ACR的RA分類標準優(yōu)勢和劣勢,優(yōu)勢:診斷特異性比較高(89.3%)劣勢敏感度較低(77%)不利于早期診斷預測患者結(jié)局的性能差,,1987年ACR的RA分類標準的劣勢 --不利于早期診斷,病例對照研究得出的結(jié)論:262例RA(平均病程7.7年)與262例對照組未納入早期診斷血清學指標,,,OA 32%,其他 40%,SLE 20%,PsA 4%,

13、,262例對照組組成,1987年ACR的RA分類標準的劣勢 --不利于早期診斷,1999年Emery:關節(jié)炎<3個月者僅51%滿足該標準,很多研究顯示:1987ACR分類標準對早期RA診斷敏感性低,1987年ACR的RA分類標準的劣勢 --不利于預測結(jié)局,病程<1年的關節(jié)炎患者,無法預測將來是否發(fā)展為RA 預測骨侵 蝕的特 異性差,,病情持續(xù)性高HAQ骨侵

14、蝕,敏 感 性,特異性,908070605040302010 0,,,,,,,,,,,,J Rheum, 1998,25:2324-30,HAQ=健康評估問卷得分,2009 ACR/EULAR RA分類標準更新主要目的,識別慢性或侵蝕性的早期炎性關節(jié)病,早期治療,預防骨破壞和緩解病情,X,,,2009 ACR/EULAR RA分類標準,http://www.medconnect.com.au/tabid/84/s4/

15、Psychiatry/ct1/c333948/New-Rheumatoid-Arthritis-Criteria-Released-by-ACR-EULAR-Panel/Default.aspx,,,,2009年ACR和EULAR聯(lián)合行3年研究項目近20年來第1次對RA分類標準進行更新,2009 ACR/EULAR RA分類流程圖,,關節(jié)腫脹≥1個,類風濕關節(jié)炎,應用RA分類標準,目前不能分類為RA,常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕,可用其

16、他病解釋,目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,診斷RA的必要條件:關節(jié)炎癥+排除其他疾病,2009 ACR/EULAR RA分類標準,,,,,綜合評分6分或以上者為確診RA,取符合條件的最高分,如5個小關節(jié)和4個大關節(jié)受累,“受累關節(jié)”取5個小關節(jié)(3分),2009 ACR/EULAR RA分類標準的注釋和補充,受累關節(jié)數(shù)(壓痛和腫脹):不包括DIPJ、第1腕掌關節(jié)和MTPJ1 (OA常見受累)關節(jié)大小定義滴

17、度高低定義,,小關節(jié):MCPJ,PIPJ,MTPJ2-5,第1指間和腕,中大關節(jié): 肩,肘,髖,膝和踝,低滴度:RF/抗CCP至少1項≤正常3倍,高滴度:>正常3倍,,,與1987年ACR標準不同之處刪除“晨僵”: 對RA與其他類型關節(jié)炎的鑒別診斷無意義刪除“對稱性”: 對稱性不比單側(cè)受累對RA診斷更有價值刪除“皮下結(jié)節(jié)”,2009 ACR/EULAR RA分類標準解讀,,與1987年ACR標準不同之處強調(diào):排除其他疾病

18、強調(diào): “關節(jié)受累大小和個數(shù)”及“血清學RF和CCP”增加: 炎癥指標(得分僅1分)關節(jié)炎持續(xù)時間不一定必超過6周(得分僅1分),2009 ACR/EULAR RA分類標準解讀,,應用2009 ACR/EULAR RA分類標準的強調(diào)點,分類標準與分類流程圖一定要相結(jié)合,舉例以雙手小關節(jié)(>10個)腫痛起病的早期狼瘡,RF增高,ESR增快,得分9分,,與分類流程圖結(jié)合后,,關節(jié)腫脹≥1個,類風濕關節(jié)炎,應用RA分類標準,目前

19、不能分類為RA,常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕,可用其他病解釋,目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,2009 ACR/EULAR RA分類標準解讀,有利于早期診斷缺陷未提及MRI得分計算難以記憶是否真正滿足臨床,還需大規(guī)模多中心的臨床驗證(敏感性和特異性),,考慮一些其他方法,用CCP改造1987年ACR的RA分類標準把MRI加入分類標準,,用CCP改造1987年ACR的RA分類標準,,,,考慮1,CCP對RA

20、早期診斷的敏感性最高,而特異性也未低于90%,抗CCP改進1987年RA分類標準,敏感性和特異性分析,探討對RA的診斷價值回顧性分析,,有關節(jié)癥狀的患者604例,RA患者312例,其他風濕病患者292例,詳細記錄所有臨床資料,診斷敏感性和特異性,,,,,,Clin Rheumat, 2009, 2010;29(1):33-38.中華風濕病學雜志,2009,13(4),236-239.,1987年ACR標準及改進標準的評價方法,*包括

21、雙側(cè)近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)及腕、肘、膝、踝及跖趾關節(jié),,,各標準的診斷價值,,,,1987年ACR標準對早期RA的敏感性較低; RA-6可提高診斷的敏感性,但特異性降低;RA-7和RA-8在提高敏感性的同時不降低特異性,結(jié) 論,抗CCP抗體替換類風濕結(jié)節(jié)的RA-7標準抗CCP抗體補充到1987ACR標準的RA-8標準,,Clin Rheumat, 2009, 2010;29(1):33-38.中華風濕病學雜志,2009,13

22、(4),236-239.,,適合于RA早期診斷,應把MRI列入RA分類標準,西班牙對40例早期炎性關節(jié)炎和強烈懷疑RA患者[RF(-)]為期1年前瞻性研究MRI與抗CCP互為補充MRI比抗CCP證實早期RA診斷更有幫助,,Semin Arthritis Rheum, 2008, 38(2):101-9.,MRI標準: (滑膜炎+骨糜爛),或骨髓水腫(糜爛先兆),考慮2,MRI在RA早期診斷中的價值,骨髓水腫: 是提示X線片(風險比為

23、2.77)和MRI糜爛進展的獨立標記物,Ann Rheum Dis,2008,67(6):794-800,,骨髓炎(圓圈),RA的候選診斷標準,影像學:X線:符合RA改變 或MRI:活動性(急性) 外周小關節(jié)炎,臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)≥6w) 2. ≥ 3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 3. 腕、掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫(≥6w) 4. 對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6

24、. RF(滴度>1:32) 7. CCP抗體增高,確診:影像學+ ?2項臨床特征;或 ?4項臨床特征,并排出其他疾病,,進一步提高敏感性和特異性 ？,,RA的候選診斷標準可能優(yōu)勢,易記憶列入了早期診斷最常用的CCP抗體和MRI適于各個時期RA的診斷需進一步驗證敏感性和特異性,,列舉2個真實病例,,舉例 1,女性,37歲,雙腕腫痛3年,晨僵30min,初期有過發(fā)熱,無皮疹和皮下結(jié)節(jié)。RF(-), 抗CCP(+), ESR

25、 32mm/h, CRP1.43mg/L,雙腕X 線片:關節(jié)周圍骨疏松, 有間隙狹窄、骨糜爛和侵蝕。,,非早期病例,按1987年ACR的RA分類標準,晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個或以上關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備3條不能確診RA,,按2009 ACR/EULAR RA分類流程圖,,一個以上關節(jié)的腫脹,類風濕關節(jié)

26、炎,應用RA分類標準,目前不能分類為RA,常規(guī)X線片有典型RA侵蝕,可用其他病解釋(PsA,AS,SLE,結(jié)節(jié)病等),目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,按CCP修訂的的RA-7分類標準,晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個或以上關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)手X線平片改變RF(滴度>1:32)CCP(+),具備4條確診RA,,按CCP修訂的的RA

27、-8分類標準,晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個或以上關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32)CCP(+),具備4條確診RA,,用RA的候選診斷標準,影像學:X線:符合RA改變 或MRI:活動性(急性) 外周小關節(jié)炎,臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)≥6w) 2. ≥ 3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 3

28、. 腕、掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫(≥6w) 4. 對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6. RF(滴度>1:32) 7. CCP抗體增高,影像學+3項臨床特征可確診RA,,舉例 2,女性,40歲, 關節(jié)腫痛2個月,左MCPJ2和右PIPJ3腫痛,晨僵1h,無發(fā)熱、皮疹和皮下結(jié)節(jié)。RF 23 U/L,抗CCP>100, ESR 25mm/h, CRP1.56mg/L,雙手X線片無異常,M

29、RI腕關節(jié)滑膜炎、骨糜爛和骨髓水腫,,按1987年ACR的RA分類標準,晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個或以上關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),僅具備2條不能確診RA,,按CCP改進1987年ACR的RA-7標準,晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個或以上關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(

30、持續(xù)≥6w)手X線平片改變RF(滴度>1:32)抗CCP陽性,僅具備3條不能確診RA,,按CCP改進1987年ACR的RA-8標準,晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個或以上關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32)抗CCP陽性,僅具備3條不能確診RA,,按2009 ACR/EULAR RA分類流程圖,,一個以上關節(jié)的腫脹,

31、類風濕關節(jié)炎,應用RA分類標準,目前不能分類為RA,常規(guī)影像學檢查有典型RA侵蝕,可用其他病解釋(PsA,AS,SLE,結(jié)節(jié)病等),目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,按2009 ACR/EULAR RA分類標準,,,,,按RA的候選診斷標準,影像學:X線:符合RA改變 或MRI:活動性(急性) 外周小關節(jié)炎,臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)≥6w) 2. ≥ 3個關節(jié)腫(持續(xù)≥6w)

32、 3. 腕、掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫(≥6w) 4. 對稱性關節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6. RF(滴度>1:32) 7. CCP抗體增高,影像學+ 3項臨床特征可確診,,總 結(jié) 1(診斷篇),1987年ACR的RA分類標準:不利于早期診斷,預測骨侵蝕特異性差,但簡便易掌握2009 ACR/EULAR RA分類標準:有助于RA早期診治,但較復雜,難記憶,不太適于臨床RA-7和RA-8標準:簡

33、便實用, 早期診斷敏感性較高,特異性無明顯降低,可予推廣關節(jié)MRI加入RA的分類診斷,也許更有助于提高早期診斷的敏感性和特異性,需進一步驗證,,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進展治療現(xiàn)狀和進展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點和藥物,治療原則,類風濕關節(jié)炎的治療原則,患者教育早期治療聯(lián)合治療個體化治療,,解釋疾病特點: 慢性,破壞性關節(jié)炎鼓勵功能鍛煉: 防止殘疾囑咐門診隨診: 血尿常規(guī)及肝腎功復查加強藥物使用:

34、一線及二線藥的特點,,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進展治療現(xiàn)狀和進展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點和藥物,治療原則,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴格控制(Tight Control)長期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識:戰(zhàn)略(宏觀),,慢作用抗風濕藥應用時機,晚期,發(fā)病,,窗口期,致殘或死亡,,4-12個月出現(xiàn)MRI/X線證據(jù),,,RA治療新策略的

35、重要內(nèi)容 --早期治療,2009年EULAR關于RA治療推薦(1: Treatment start)Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made,,1a,A,Sharp平均得分,DMARD治療:The Earlier, the Better,,

36、初始IFX聯(lián)合治療在第5年時,58%(69/120)停用IFX, 20人停用所有藥,120人開始MTX+IFX治療,,77人 停用IFX,67人停用IFX,11人重新用藥,4人重新用藥,1人退出治療,63人停用IFX,61人停用IFX,,,,,0年,10個月,2年,,3年,4年,5年,4人重新用藥,20人停用所有藥物22人IFX + MTX,早期積極治療停藥患者更多

37、 --BeSt研究,,,,69人停用IFX,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴格控制(Tight Control)長期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識:戰(zhàn)略(宏觀),,,類風濕關節(jié)炎的聯(lián)合治療方案,甲氨蝶呤和(或)來氟米特為中心,柳氮磺吡啶,羥氯喹,金制劑,青霉胺,美諾環(huán)素,

38、益賽普(Etanercept),類克(Infliximab),美羅華(rituximab),,,,,,,,,,,反應停,環(huán)孢素A,,阿巴西普(abatacept),,類風濕關節(jié)炎聯(lián)合治療的研究,作者,O’Dell(2002)Kremer(2000)Mottoen(1999)O’Dell(1996),隨機雙盲1. MTX+SSZ+HCQ2. MTX+SSZ3. MTX+HCQ隨機雙盲1. MT

39、X+SSZ+HCQ2. MTX3. SSZ+HCQ多中心隨機1. SSZ+MTX2. SSZ(MTX or HCQ or pred)雙盲, 多中心1. LEF+MTX2. PLC+MTX,MTX 7.5~17.5mg/WHCQ 0.2 BidSSZ 0.5~1.0 BidMTX 7.5~17.5mg/wSSZ 0.5g BidHCQ 0.2g BidSSZ 1.0g/d HC

40、Q 0.3g/dpred 5mg/dLEF(100mg×2,20mg-10mgQd)MTX 16.7mg/w,,,三聯(lián)>二聯(lián)三聯(lián)>二聯(lián)>單用二聯(lián)>單用二聯(lián)>單用,研究設計,藥物用法,療效評價,,類風濕關節(jié)炎聯(lián)合治療的研究,作者 研究設計 用藥方式 療效評價 資料來源,,Puolakka等Boers等Marchesoi等

41、CarmichaelGerards等,隨機多中心隨機多中心隨機單盲隨機隨機多中心雙盲,SSZ/MTX/HCQ(兩聯(lián))＋Pred vs SSZ/MTX/HCQ(單用)+強的松SSZ＋MTX＋Pred vs SSZMTX+CsA vs MTXMTX+HCQ vs MTXCsA＋MTX vs MTX,兩聯(lián)>單用三聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用,A

42、& R, 2004,50：55Lancet,1997,350:809 Reumatol,2003,42: 1545J Rheumatol,2002, 29: 2077Ann Rheum Dis,2003, 62:291,,,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴格控制(Tight Control)長期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識:戰(zhàn)略(宏觀),,

43、嚴格控制(Tight Control),密切隨訪:至少每月隨訪1次,穩(wěn)定期至少每3個月隨訪1次嚴格監(jiān)測根據(jù)病情活動度,并及時調(diào)整治療方案,直至臨床緩解或低度活動,并盡可能長期維持(至少6個月以上)藥物不良反應,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,,類風濕關節(jié)炎的治療反應標準 --EULAR的疾病活動及臨床緩解標準(DAS28),主要評估28個關節(jié)腫脹和觸痛,包括肩(n＝2),肘(n＝2

44、),腕(n＝2),掌指(n＝10),近端指間(n＝8), 拇指指間關節(jié)(n＝2),膝(n＝2),,.,DAS=Disease Activity Score(疾病活動指數(shù))TEN28 =Tender number of 28 jointsSW28=swollen joint count of 28 jointsIn ESR=自然對數(shù)Log ESRGH＝General Health (VAS 100mm),Prevoo MLL, e

45、t al. Arthritis Rheum. 1995,38:44-48 Desiree van der Heijde, et al. Ann Rheum Dis, 1990, 49:916-20,類風濕關節(jié)炎的評價方法 --英國SDAI(簡單疾病活動指數(shù)),簡單,每天均可即時使用計算法: 關節(jié)壓痛數(shù)(28個關節(jié))+ 關節(jié)腫脹數(shù)(28個關節(jié))+患者病情活動總體評估+醫(yī)生對病情活動總體評估[VAS, 0–

46、10 cm] + CRP(mg/dl,正常<1),SDAI=simplified disease activity indexSmolen JS, et al. Rheumatology ,2003, 42: 244-257,,類風濕關節(jié)炎病情活動度評估指標,DAS28=28個關節(jié)的疾病活動度得分(Disease Activity Score in 28 joints)SDAI=簡化的疾病活動度指數(shù)(Simplified Di

47、sease Activity Index ),,,,,病情緩解:DAS28<2.6; SDAI≤3.3,嚴格控制(Tight Control),密切隨訪:至少每月隨訪1次,穩(wěn)定期至少每3個月隨訪1次嚴格監(jiān)測病情活動度,并及時調(diào)整治療方案,直至臨床緩解或低度活動,并盡可能長期維持(至少6個月以上)藥物不良反應,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,,血象和肝腎功能監(jiān)測的最佳間隔,,,,治

48、療頭3個月,或增加劑量后,應增加監(jiān)測次數(shù)治療6個月后,建議按最長監(jiān)測周期監(jiān)測,Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762–784,,開始用或明顯增加藥物劑量應做的檢查,,,,X＝建議檢查項 ? 如有肝炎風險(如濫用靜脈毒品、前6個月多個性伴侶,或衛(wèi)生保健人員),評估應含乙肝表面抗原、乙肝病毒抗體、乙肝核心抗體或/和丙肝抗體? 建議治療第1年行眼科檢查;高風險人群(如肝病、伴視

49、網(wǎng)膜病和年齡≥60歲),美國眼科協(xié)會建議每年1次眼科檢查,Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762–784,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴格控制(Tight Control)長期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識:戰(zhàn)略(宏觀),,長期緩解可減藥維持,減MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs,,先減或停用皮質(zhì)激素或非甾類抗炎

50、藥,再減停生物制劑,,,,MTX或另一種DMARDs維持治療,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進展治療現(xiàn)狀和進展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點和藥物,治療原則,目標治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預后差因素時及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識:戰(zhàn)術(shù)(微觀),,以降低疾病活動度達到臨床緩解或低活動度為目標追求更加個體化治療,M F

51、Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目標治療(Treat-to-Target),,活動性類風濕,病 情緩 解,持續(xù)緩解,低病情活動度,持續(xù)低病情活動度,,,每1~3月評價病情活動度,并調(diào)整方案,主要目標,次要目標,,,每3~6月評價病情活動度,并調(diào)整方案,,,,,目標治療 (Treat-to-Target),,,,RA個體化治療 —用DMARD前了解患者情況,,,,ABA=ab

52、atacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥,RA個體化治療 —用DMARD前了解患者情況,,,ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥** Child-

53、Pugh C級患者禁忌; ¶ 抗病毒治療方案由肝病專家評定;# 肝臟 Child-Pugh 分級評分系統(tǒng)根據(jù)白蛋白、腹水、總膽紅素、凝血酶原時間和肝性腦病制訂,,RA個體化治療 —用DMARD前了解患者情況,,,,ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶 “-”示特定臨床情況

54、下,可能存在一定爭議; X=禁忌癥,Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762–784,RA個體化治療舉例,2007年6月,患者,女,66歲,確診RA合并尿毒癥,已行血透治療因關節(jié)腫痛加重就診,某醫(yī)師用MTX 7.5mg/w+磷酸氯喹0.25g/d,患者數(shù)天后發(fā)熱、嚴重口腔潰瘍,化驗:血象三系降低,診斷再障,搶救2周,死亡, 控告藥太便宜,為何不用愛若華、益賽普等其他貴但療效好

55、的藥？有尿毒癥,為何使用MTX？用MTX時,為何不用葉酸？醫(yī)生沒有交代MTX的副作用,,目標治療(treating to target)MTX是治療的核心藥(anchor drug)療效不好或有預后差因素時及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識:戰(zhàn)術(shù)(微觀),,MTX是治療的核心藥物,小劑量(7.5~20mg/w)長期有效和安全大劑量(20~30mg/w)有細胞毒和其它副作用,根據(jù)個體差異決定是否使用初始治療

56、可單用MTX快加:5mg/w; 慢減:2.5mg/w合并用葉酸明顯減少胃腸副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Arthritis Res 2002;4:266–73.Donahue KE, et al. Ann Intern Med 2008;148(2):124–34.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):294–

57、5.,,目標治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預后差因素時及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識:戰(zhàn)術(shù)(微觀),,預后差的因素,腫脹關節(jié)數(shù)和壓痛關節(jié)數(shù)多CRP和ESR高RF和抗CCP抗體滴度高早期有影像學侵蝕灶其它:女性患者,,及早用TNF?抑制劑,,國內(nèi)已上市的抗TNF生物制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,恒定區(qū)(Fc段):人IgG

58、1,,可變區(qū)(Fab段):特異性結(jié)合部位,Etanercept(益塞普),Infliximab(類克),,嵌合性單克隆 TNF?抗體,人p75 TNF受體-IgG1-Fc 融合蛋白,,保留鼠Ig的可變區(qū),其他用人Ig置換(約2/3人源,1/3鼠源性),可變區(qū)與可溶性及細胞膜上的TNFα結(jié)合,阻斷炎癥反應,可變區(qū)競爭性結(jié)合TNFα,中和 TNF?的體內(nèi)活性,也可與淋 巴毒素α結(jié)合,而抗炎,以SWEFOT研究為例介紹生物制劑的

59、療效,van Vollenhoven RF et al. JAMA 2009;374:459,RA癥狀3.2(n=487),MTX單藥治療20mg/w3~4 個月,甲氨蝶呤＋柳氮磺吡啶＋羥氯喹 (或環(huán)孢A) (n=130),甲氨蝶呤+ 類克 (n=128),,,,,,3 個月,12 個月,24 個月,,,,,對低活動的或緩解的患者再次隨機分組,主要終點: 達到EULAR反應良好標準的患者比例,DAS28 >3.2的患者進行隨

60、機分組,篩選和入選,,結(jié) 果,,兩組的影像學進展對比,*,*,*: P<0.05,,+MTX,+MTX,修訂Sharp評分每12個月進展,修訂Sharp評分每24個月進展,TSS=Total Sharp Score,目標治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預后差因素時及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識:戰(zhàn)術(shù)(微觀),,糖皮質(zhì)激素在類風濕關節(jié)炎

61、中的地位,大劑量(40~60mg/d)可作短期誘導緩解僅以關節(jié)炎為主者:多主張2.5~5mg,每日3次應避免長期用激素>10mg/d小劑量(<5mg/d)長期維持有爭議:預防骨質(zhì)疏松、無高血壓、糖尿病等,,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthri

62、tis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):76–8.Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheu

63、matoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18.,目標治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預后差因素時及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識:戰(zhàn)術(shù)(微觀),,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進展治療現(xiàn)狀和進展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點和藥物,治療原則,新的治療藥物,TNFa抑制劑: adalimumab

64、(阿達木單抗), golimumab(戈里木單抗) CTLA4-Ig:abatacept(阿巴西普)IL-1抑制劑:anakinraIL-6抑制劑:tocilizumabB細胞清除:rituximab(利妥昔單抗),,細胞內(nèi)外治療靶點的研究,,,,,,JAK和SyK抑制劑(酪氨酸激酶抑制劑),小分子有機化合物, 可口服均作用在細胞核內(nèi),抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑:直接作用于滑膜的纖維母細胞,尤為關注JAK抑制劑

65、:特異性抑制炎癥相關細胞(T和B細胞等)激酶的合成副作用不同以往的藥物(如腹瀉、貧血等),安全性有待進一步觀察,JAK =Janus kinase; SyK= spleen tyrosine kinase,,RA的治療流程圖 --第一階段,無MTX禁忌證,,臨床診斷RA,開始用MTX,開始用來氟米特、注射金或柳氮磺吡啶,聯(lián)合短期低或高劑量激素,第一階段失敗,進入第二階段,否,療效在3-6個

66、月達標,是,繼續(xù),,,,,,,,,,有MTX禁忌證,?,?,,,,*達標是臨床緩解或至少低度活動,RA的治療流程圖 --第二階段,存在預后不佳的因素,,第一階段治療失敗或無效和或有毒性,加用生物制劑,尤其是抗TNF,單一或聯(lián)合應用第2種DMARD:來氟米特, SSZ,MTX或注射金 (聯(lián)合或不聯(lián)合激素),療效在3-6個月達標*,第二階段失敗,進入第三階段,否,療效在3-6個月達標*,是,繼續(xù)

67、,,,,,,,,,,無預后不佳的因素,,,,如RF/ACPA,尤其高滴度;病情活動度很高; 早期關節(jié)破壞,,,,是,否,*達標是臨床緩解或至少低度活動,RA的治療流程圖 --第三階段,生物制劑?DMARD,,第一階段治療失敗或無效和或有毒性,改變生物制劑療法:改為第二種TNF制劑(+DMARD) 或改用 阿巴西普(+DMARD)或 利妥昔(+DMARD)或 tocilizum

68、ab(+DMARD),否,療效在3-6個月達標,是,繼續(xù),,,,,,,,,*達標是臨床緩解或至少低度活動,Ann Rheum Dis,2010,69:964-975,戰(zhàn)略(宏觀)早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴格控制(Tight Control)長期緩解者可逐漸減藥維持治療,戰(zhàn)術(shù)(微觀)目標治療MTX是治療的核心藥物療效不好或有預后差因素時及早用TNF?抑制劑合理