哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選

1、哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測 指標(biāo)及臨床意義,蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 郝創(chuàng)利,,Airways Narrowing,哮 喘 的 病 理,,Trigger factor,Mucus plugging,,Airway wall oedema,Smooth muscle spasm,確定是否有氣道阻塞: 用肺功能儀,Sensitivity = 35%,Smith et al. AJRCC

2、M., 2004,litres,FEV1,seconds,,,OBSTRUCTED,GINA 哮喘的定義,… chronic inflammatory disorder of the airways … … increase in airway hyper-responsiveness … … recurrent episodes of respiratory symptoms …… variable airflow obstru

3、ction …… reversible spontaneously or with treatment.,Global INitiative for Asthma 2007,,A,B,C,D,Simpson et al Respirology 2006; 11: 54-61,哮 喘 的 炎 癥 亞 型,A.NeutrophilicB.EosinophilicC.Mixed cellularityD.Paucigranul

4、ar,Is airway inflammation related to …,cigarette smoking ….. active or passive?infection ….. bronchiectasis?air pollution ….. e.g. diesel fumes?allergic (IgE-mediated) asthma? ….. e.g. ascaris lu

5、mbricoides?,- Depending on the cause, the type of airway inflammation may be different. - This is important because it will influence the potential response to anti-inflammatory treatment,Only eosinophilic infla

6、mmation is steroid responsive,Relationship between sputum eosinophils and response to ICS therapy,N = 120“Unstable asthma”Rx Trial of: FLU 500µg/day OR FLU 2000&#

7、181;g/day OR oral prednisolone 30mg/day,Meijer et al. Clin. Exp. Allergy 2002; 32: 1096-1103,Baseline sputum eosinophils %,Relationship between sputum neutrophils and response to ICS therapy in asthma,Green et al

8、. Thorax 2002,,,,,,,,,PC20 FEV1 VAS,,,All others n=38,Neutros >65% Eos <2%, n=11,BUD 800 µg/day for 2 months,Eosinophilic inflammation is

9、 steroid responsive inflammation,Brown, 1958,“Asthma” symptoms,Co-existing pathology e.g. rhinitis with post-nasal drip,Anxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunction,Ot

10、her pathology e.g. bronchiectasis, GE reflux,Poor compliance, inadequate anti-inflammatory treatment,,Respiratory symptoms in patients with “asthma”,“Asthma” symptoms,Co-existing pathology e.g. rhinitis with

11、 post-nasal drip,Anxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunction,Other pathology e.g. bronchiectasis, GE reflux,Poor compliance or inadequate ICS dose leads to uncontrolled airway inflammat

12、ion,,Respiratory symptoms in patients with “asthma”,,炎癥檢測術(shù)（Inflammometry）,Inflammometry標(biāo)本采集方法,有創(chuàng)技術(shù)經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢支氣管肺泡灌洗（BAL）手術(shù)切除標(biāo)本,有創(chuàng)氣道炎癥檢測,優(yōu)點： 可直接檢測氣道炎癥 是氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”缺點： 屬于侵入性檢測 可引起氣道高

13、反應(yīng) 不適用于哮喘發(fā)作期(特別是重癥哮喘)結(jié)論： 可作為研究工具，但不可能作為臨床常規(guī)技術(shù) 開展,炎癥無創(chuàng)檢測技術(shù),氣道反應(yīng)性測定誘導(dǎo)痰技術(shù)呼出氣NO檢測呼出氣冷凝物檢測體液檢測（外周血、尿液）,基于氣道反應(yīng)性的哮喘治療策略,以氣道反應(yīng)性作為附加指標(biāo)指導(dǎo)哮喘長期治療對臨床控制和組

14、織學(xué)指標(biāo)的影響,2年隨機(jī)對照研究以AHR作為評定哮喘嚴(yán)重程度和指導(dǎo)ICS（氟替卡松和布地奈德）升降級治療的指標(biāo)方法：AHR和疾病嚴(yán)重程度均分為4級，對照組以疾病嚴(yán)重程度為依據(jù)進(jìn)行升降級治療，AHR組根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和AHR進(jìn)行調(diào)整 Sont JK, Willems,LN,Bel EH,et al. Clinical Control and Histopathologic Outcome of Asthma whe

15、n Using Airway Hyperresponsiveness as an Additional Guide to Long-Term Treatment Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999,159:1043~1051,結(jié)果 AHR組 急性發(fā)作減少1.8倍，肺功能改善更為顯著支氣管粘膜活檢表明AHR組較對照組患者上皮下網(wǎng)狀層增厚明顯減輕。 結(jié)論 GINA分級治療方案僅僅針對是否達(dá)

16、到最佳的癥狀控制和肺功能改善，沒有針對AHR，不能在不同的個體達(dá)到理想的哮喘控制。,氣道反應(yīng)性監(jiān)測指導(dǎo)哮喘聯(lián)合治療方案調(diào)整,輕至中度非急性發(fā)作期哮喘患者分為固定劑量組（A）、臨床調(diào)整組（B）、AHR（C）組，初始治療均為ICS＋LABA聯(lián)合治療。A組維持固定劑量不變，B組根據(jù)哮喘控制水平進(jìn)行降級或停藥，C組在哮喘控制前提下根據(jù)氣道反應(yīng)性進(jìn)行降級或停藥。定期隨訪18月比較三種療法的哮喘控制率。劉春濤，等.氣道反應(yīng)性監(jiān)測對哮喘聯(lián)合

17、治療方案調(diào)整的指導(dǎo)意義.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007：,30(7):498-503,以氣道反應(yīng)性為目標(biāo)的降級治療,PC35sGaw在1~2 mg/ml，降級治療；PC35sGaw在2~3mg/ml，改為單用ICS治療；PC35sGaw ?6.00mg/ml，停藥觀察。,聯(lián)合治療后氣道反應(yīng)性的動態(tài)變化,,不同降級方式哮喘控制率的差異,,控制率,氣道反應(yīng)性測定臨床評價,確診哮喘的有力依據(jù)哮喘治療效果的評價指標(biāo)長期隨訪與預(yù)后判斷指標(biāo)

18、對設(shè)備要求高，操作復(fù)雜、費時；不適于肺功能較差（FEV1%<70%）以及 急性發(fā)作的患者；敏感性高而特異性相對較低；反映氣道炎癥的滯后性。,基于誘導(dǎo)痰檢測的哮喘治療策略,誘導(dǎo)痰指標(biāo)檢測,從理論上講，哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程中的所有介質(zhì)均能夠在誘導(dǎo)痰當(dāng)中測得。嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù) ECP濃度 誘導(dǎo)痰NO3-/NO2-測定細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)水平,以減少誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞為目標(biāo)的治療策略,目的：比較以減少嗜

19、酸粒細(xì)胞炎癥為目標(biāo)的治療策略與標(biāo)準(zhǔn)治療在減少急性發(fā)作方面的差異。方法：74例患者，隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)治療（按照 BTS指南）或在癥狀控制基礎(chǔ)上使誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞降低至正常。 結(jié)果：12月誘導(dǎo)痰組急性發(fā)作次數(shù)顯著少于BTS組 (35比 109;) ，住院病人分別為 1例和6例（ p=0.047）。每日ICS量無顯著差別。結(jié)論：以嗜酸粒細(xì)胞正?；癁槟繕?biāo)的策略能夠更有效地減少哮喘急性發(fā)作。.,Green RH,Asthma exacerbat

20、ions and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2003 ，12;361(9365):1302-3;.,監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計數(shù)指導(dǎo)哮喘治療對急性發(fā)作的影響,隨機(jī)平行對照臨床試驗納入117 成人哮喘患者，觀察2年分組： 臨床策略組（CS）誘導(dǎo)痰策略組（SS )：維持嗜酸粒細(xì)胞<2%主要終點指標(biāo)：首次急性發(fā)作頻率和無急性發(fā)作持

21、續(xù)時間。L. Jayaram1, et al.Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations. Eur Respir J 2006; 27:483-494,急性發(fā)作平均次數(shù)。CS組 ( n = 52 ） 79 次，SS組 (n = 48） 47次,CS,SS,結(jié)果：CS組急性發(fā)作79人(62.7%) ，

22、126次。SS組急性發(fā)作47人 (37.3%)SS組：距首次急性發(fā)作時間較CS組延長213 天，相對危險度降低 49%。需要口服潑尼松的急性發(fā)作為5：15。兩組累計激素劑量無差異。結(jié)論：對中重度哮喘患者，監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計數(shù)有助于減少嗜酸粒細(xì)胞性急性發(fā)作，同時不增加激素的劑量。,誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞預(yù)測哮喘療效,Meijer RJ.Clin Exp Allergy2002;32；1096,,,,,,,,,,,,,,,FEV1改善率（％

23、）,1715131197531-1,誘導(dǎo)痰EOS計數(shù)>11%5~11%3~5%0~3%,,,,,Day0,Day14,誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)臨床評價,誘導(dǎo)痰EOS作為哮喘氣道炎性標(biāo)志之一，能及時反映哮喘氣道炎癥水平，在抗炎治療之后很快降至正常水平，是一個對糖皮質(zhì)激素治療非常敏感的快速反應(yīng)指標(biāo) 操作方法簡單，價格低廉影響因素多，個體差異大，部分患者誘導(dǎo)效果差部分哮喘患者為非嗜酸粒細(xì)胞炎癥,一氧化氮呼氣測

24、定試驗(FENO)監(jiān)測指導(dǎo)下的哮喘治療策略,呼出氣一氧化氮(Exhaled nitric oxide,FENO),研究最為廣泛的呼出氣標(biāo)志物，在多種肺部炎癥性疾病中廣泛應(yīng)用。NO是通過一氧化氮合酶(NOS) 作用于底物L(fēng)-精氨酸產(chǎn)生至少有3 種不同的同工酶: 神經(jīng)性NOS ( nNOS) 、內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS) 、誘導(dǎo)型NOS (iNOS)誘導(dǎo)型NOS (iNOS)活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)特異

25、表達(dá)，在哮喘患者其表達(dá)顯著增高內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS)的濃度具有流速依賴性：ATS/ERS制定了FENO測定指南，規(guī)定的呼出氣流速為50 ml/s,呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(臺式),呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(便攜式),FENO在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用,支氣管哮喘COPD支氣管擴(kuò)張CF原發(fā)性纖毛功能障礙（PCD）鼻炎間質(zhì)性肺疾病：系統(tǒng)性硬化癥、IPF、結(jié)節(jié)病慢性咳嗽肺癌肺移植排斥ARDSBPB大氣污染,哮喘患者呼出氣一氧化

26、氮(FENO)含量顯著升高，與氣道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān),正常人氣道粘膜細(xì)胞產(chǎn)生少量NO(一般低于25ppb),哮喘氣道炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量NO(高出正常人2-5倍),,年,月,日,周,,,,,,,呼出一氧化氮升高,肺功能異常,出現(xiàn)癥狀,氣道激發(fā)試驗,哮喘氣道炎癥的標(biāo)志物出現(xiàn)順序：FENO→癥狀→肺功能檢查→氣道激發(fā)試驗,,哮喘患者用激素治療后監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)順序,(Bates AC. Exhaled netric oxide in

27、asthma: from bench to bedside. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 2562262.),FENO檢測氣道炎癥與氣道粘膜活檢、誘導(dǎo)痰和氣道激發(fā)試驗比較 - 相近的敏感性和特異性,FENO已被證實對氣道炎癥檢測的敏感性和特異性和支氣管鏡下粘膜活檢 (van den Toorn et. al. AJRCCM 2001 and Payne et. al. AJRCCM 200

28、1) 和誘導(dǎo)痰(Warke et.al. Thorax 2002 and Lex et.al. AJRCCM 2006) - 傳統(tǒng)的兩種氣道炎癥檢測”金標(biāo)準(zhǔn)“ ，及氣道激發(fā)試驗接近；FENO檢測氣道炎癥，無創(chuàng)、快速、操作簡單、很容易重復(fù)。,Biopsy procedure,Exhaled NO procedure,Piacentini et. al. JACI 1999,FENO對接觸過敏原的哮喘患者氣道炎癥檢測，比肺功能改變更早

29、、更敏感；FENO是獨立的氣道炎癥檢測指標(biāo),FENO檢測氣道炎癥比肺功能檢查更敏感,國際上FENO相關(guān)文獻(xiàn)報道超過1700余篇,* As of November 2007,ATS/ERS關(guān)于FENO測定指南(2005年修訂版),,FENO作為哮喘篩選、早期診斷和鑒別診斷的工具,FENO在哮喘患者和健康者間有明顯區(qū)別，因此可作為為哮喘篩選的工具；咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種，患者的FENO會升高; 慢性咳嗽的患者如果其FENO水平較

30、高,確診為哮喘或咳嗽變異性哮喘的可能性就比較大,而胃食道反流等疾病FENO值不會升高，應(yīng)用FENO進(jìn)行鑒別診斷既特異又敏感；因FENO能客觀的反映氣道的炎癥，對于無臨床癥狀及肺功能結(jié)果正常的患兒，應(yīng)用FENO檢測作為依據(jù),可以確定和治療這類隱匿性患者。,FENO作為哮喘抗炎治療反應(yīng)的早期客觀量化指標(biāo),哮喘在應(yīng)用抗炎治療后FENO水平迅速下降,但使用支氣管擴(kuò)張劑后FENO水平不下降；FENO是激素抗炎治療反應(yīng)最快的指標(biāo)之一，吸入激素、

31、口服激素及口服白三烯受體拮抗劑均能導(dǎo)致FENO水平下降，持續(xù)應(yīng)用丙酸倍氯米松(Beclomethasone) 500μg /d的劑量就會使FENO下降 ,斷續(xù)應(yīng)用激素上述情況會重復(fù)出現(xiàn)。此種特點可以用來監(jiān)測對所給予的治療的臨床反應(yīng)。,FENO用于哮喘管理,評估哮喘控制水平預(yù)測哮喘的病情惡化：FENO常于其他參數(shù)如肺功能和嗜酸粒細(xì)胞發(fā)生明顯改變之前就出現(xiàn)增高，因此可作為哮喘失控的早期警告指標(biāo)評估治療效果：FENO也是一項對激素治療極為

32、敏感的即刻反應(yīng)指標(biāo)，激素霧化治療后6 小時或于吸入激素治療后2～3 天FENO即明顯降低，2～4 周達(dá)最大效果評估治療依從性發(fā)現(xiàn)激素抵抗性哮喘,根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量,目的：評估根據(jù)FENO滴定激素劑量是否能夠改善哮喘控制 方法: FENO 組 (n＝ 39) ：根據(jù)癥狀和 FENO水平調(diào)整激素劑量 癥狀組 (n ＝46) ：僅根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整。每3月隨訪一次，觀察1年。終點指標(biāo)：激素累計用量 Mari

33、5;lle W. et al.Titrating Steroids on Exhaled Nitric Oxide in Children with Asthma :A Randomized Controlled Trial.Am J Respir Crit Care Med 172. 831–836, 2005,FENO>30ppb不論癥狀積分高低,FENO≤30ppb癥狀>14,FENO ≤30ppb癥狀≤14,癥

34、狀>14,癥狀 ≤14第1次,癥狀≤ 14第2次,ICS,ICS,ICS,,,,,,,,,,FENO組 n=39,癥狀組 n=46,開始 12月 開始 12月 氣道反應(yīng)性,FENO水平,,,20001000900800700600500400300200100,PD20 (ug),,,,,,,,,,,,,,,,,4240383634

35、32302826242220,FEN Oppb),開始 3月 6月 9月 12月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.5 vs 1.1 倍倍劑量，P＝0.04,,,,P＝ 0.02,根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量,其他指標(biāo)嚴(yán)重急性發(fā)作 FENO組 8例，癥狀組18例。兩組癥狀積分改善無差異。FEV1 均有改善，兩組無差異兩組激素用量無差異

36、。結(jié)論：在兒童哮喘，根據(jù)FENO水平調(diào)整激素劑量，在不增加激素用量的情況下，可顯著改善氣道炎癥和氣道反應(yīng)性。,采用FENO測定指導(dǎo)慢性哮喘的治療,單盲安慰劑對照試驗97 例哮喘患者在確定最佳劑量后繼續(xù)觀察12月根據(jù) FENO水平（35ppb）或常規(guī)流程升降級調(diào)整ICS劑量主要終點指標(biāo)：急性發(fā)作頻率 。次要終點指標(biāo)：ICS平均每日用量。Smith AD，et al. N Eng J Med 2005 ， 352:2163-

37、2173,結(jié)果,FENO組， 46例；控制治療組，48例。平均ICS每日用量（氟替卡松），F(xiàn)ENO組 370 µg ，控制治療組 641 µg （P=0.003)，減少 270 µg ，降低 40％ 。 急性發(fā)作頻率：FENO組，0.49 /人/年， 控制治療組，0.90 /人/年，降低 45.6％ 。哮喘其他控制指標(biāo)、肺功能、口服激素或氣道炎癥水平（誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)）無差異。結(jié)論： 借助于FE

38、NO 測定可以顯著減少ICS維持劑量而不影響哮喘控制。,FENO監(jiān)測評價,FENO是準(zhǔn)確反映哮喘氣道炎癥的指標(biāo)FENO與哮喘患者支氣管鏡下粘膜活檢、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)和氣道反應(yīng)性相關(guān)FENO水平增高與哮喘控制水平降低相關(guān)抗炎治療后FENO水平以劑量依賴方式降低FENO測定較誘導(dǎo)痰更易操作、重復(fù)性更好，患者接受程度更高目前已有符合ATS/ERS指南標(biāo)準(zhǔn)的測定儀上市,一氧化氮呼氣測定試驗*(FENO),測定值

39、 低 正常 偏高 升高# (ppb) 兒童 ＜5 5 ～20 20～35 ＞35 (＜12歲) 成人 ＜5 5～25 25～50 ＞50 * Aerocrine:《Guide to Interpretation

40、 of FENO Values》.Partly based on “Exhaled Nitric Oxide Measurements:Clinical Application and Interpretation”. Thorax. 2006; 61:817-27. 根據(jù)AST/ERS指南，呼氣流速：50ml/s；不適合吸煙者。 # 若高出基數(shù)值的60%, 判為升高(陽性結(jié)果) 。,,年,月,日,周,,,,,,,FENO,FEV