新藥研發(fā)實例

1、,新藥研發(fā)立項 與注冊申報問題淺析 （中藥、化藥）,,一、新藥研發(fā)立項概述 二、研發(fā)與申報實例淺析 三、小結,主要內容,,一、新藥研發(fā)立項概述 - 新藥定義 - 研發(fā)風險 - 研發(fā)風險規(guī)避,主要內容,,《藥品注冊管理辦法》2007年 第十二條　新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請?！?對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加

2、新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。,新藥定義,新藥研發(fā)挑戰(zhàn) 技術瓶頸制約 經驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高,,石永進 中國處方藥 , 2010, (02),療效不佳、毒性反應、臨床ADR 占NME中止的 50％～86％ Ⅰ期臨床： 30% Ⅱ期臨床： 33% Ⅲ期臨床： 30% IV期、上市后

3、： ？,失敗原因分析,據(jù)統(tǒng)計僅<5% 化合物通過初篩進入IND 其中 < 2%上市 失敗原因 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關聯(lián)靶器官 - 代謝產物,研

4、發(fā)風險,強化審批力度 2008年:受理注冊3413件 與2006、2007年比：下降75%、18% 仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 《2008年國產藥品批準情況分析》,中國新藥雜志 2009, 18 (7),創(chuàng)新化學藥品 146個(2006.1- 2008.12) 國產：85個

5、[54個會后發(fā)補（63.5%）]藥學：31個(57%)藥效：24個(44%) 藥代：27個(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),規(guī)避研發(fā)風險 提高研發(fā)效率,,熟悉法律法規(guī) 了解技術要求

6、論證新藥立項 規(guī)劃藥物研發(fā) 分析階段研究 檢驗研發(fā)目標,研發(fā)關注,藥學,藥理毒理,臨床,立研環(huán)節(jié),研究基礎研究支持目標定位,新藥立項關注 臨床病例 - 選擇難易 疾病周期 - 藥物特點 評價指標 - 難易程度 臨床研究 - 風險環(huán)節(jié),關注立項背景調研 - 與研究藥物相關背景 如結構/組分，物理化學特性 同類藥物結構/組分的可能作用機制 同類藥物的相關試驗數(shù)據(jù)與

7、文獻 - 上市情況（安全、有效） - 重要ADR：最新報道 說明書修改,關注 -研發(fā)立項背景調研SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心臟瓣膜損害的風險SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應 - 用于減肥風險利弊,立項關注

8、 - 背景調研SFDA 2010年9月25日發(fā)布：關注羅格列酮及其復方制劑 （2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復方制劑） 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。 與液體潴留和增加心衰風險有關，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風險這一結論SFDA 2011年 國食藥監(jiān)安[2011]55

9、號- 關于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年） 存在嚴重的心臟毒性，且過量服用可危及生命,有效性評價 - 適應證/功能主治支持力度不足安全性評價 - 難以保證臨床用藥人群安全性 潛在嚴重的、不可接受的后果綜合評價 - 與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢 （安全性、有效性、順應性）,常見研發(fā)問題,,二、研發(fā)與申報實例淺析 - 新化學結構/有效成分

10、 - 新有效部位（中藥） - 新劑型 - 新復方制劑 - 新適應證/功能主治,重點內容,,新的化學結構/有效成分 - 全新結構/成分/組分 - 結構改造/組分優(yōu)化 （中藥、化藥）,重點介紹 -1,1.未在國內外上市銷售的藥品：?。?）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；　（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等

11、方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；　（5）新的復方制劑；　（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。,化藥1,,- 長期毒性結合毒代動力學 - 光學異構體：消旋體與單一異構體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學（一般為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已有相關資料可能提示單一異構體的非預期毒性（與藥理作用無關）明顯增加時，還應當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應

12、癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構體重復給藥毒性（一般為3個月以內）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。,化藥1,,- 由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質（新藥或其代謝產物的結構與已知致癌物質的結構相似的），可免報資料23～25。- 新的復方制劑：報送22資料。一般應提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動物藥代動力學結果顯示無

13、重大改變，可免報資料23～25。- 新適應癥：報送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期,化藥1,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+     17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+     18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+     19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+     20、長期

14、毒性試驗資料及文獻資料。 +     23、致突變試驗資料及文獻資料。+     24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+     27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相

15、關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 +  22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試 驗資料及文獻資料。 + 25、致癌試驗資料及文獻資料。 +  26、依賴性試驗資料及文獻資料。 +,化藥1,,注冊分類1 未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。 指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成份及其

16、制劑，其單一成份的含量應當占總提取物的90%以上。 藥理: 藥效、藥代 毒理: 急毒、一般藥理、長毒 遺傳、生殖、致癌等,中藥1,,當有效成份或其代謝產物與已知致癌物質有關或相似，或預期連續(xù)用藥6個月以上，或治療慢性反復發(fā)作性疾病而需經常間歇使用時，必須提供致癌性試驗資料。如有由同類成份組成的已在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑，則應當與該有效部位進行藥效學及其他方

17、面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點。,中藥1,,創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題 - 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影響 - 整體計劃欠缺，盲目開展研究 - 前期論證不充分，目標定位不清 - 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 - 缺乏階段性中期評估，延誤時機 - 忽視各學科試驗的綜合利弊評價,,試驗間的關聯(lián)性 -研究的先后關聯(lián)

18、 -數(shù)據(jù)的借鑒關聯(lián) -評價的依存關聯(lián),,含多個手性中心 - 光學異構體研究？ 合成過程中如何控制光學異構體？ 光學異構體的確證和檢查？ 評價： 現(xiàn)資料無法支持對本品光學異構體和光學純度的評價,- 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影

19、響,質量研究 例1：未對光學異構體雜質進行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學異構體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 例2：考察項目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關物質等檢查,- 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影響,原料藥質量標準 具有遺傳毒性雜質A、B 對遺傳毒性雜質的限度 制定的限度：10ppm 評價：高于歐盟制定的限度 補充：毒理學研究相關資料,- 各個專業(yè)研究之間的關聯(lián)影響,,創(chuàng)新藥 新型分子結構： 以

20、超分子化合物及其化學理論為基礎 與通常經共價鍵、離子鍵等結構不同 - 結構特征確認？ - 有效控制質量指標 ？ - 安全、有效研究與評價 ？,- 整體計劃欠缺，盲目開展研究,,創(chuàng)新藥 - 長毒試驗方案 ？ 問題： 適應證 ？ 藥效劑量 ？ 用藥人群 ？,- 整體計劃欠缺，盲目開展研究,XXX 抗腫瘤藥動物藥效 臨床針對性：治療/輔助治療/改善癥狀？ 模型選擇？ 指

21、標選擇？作用機制：與已有的同類作用機制比較特點? 進行臨床研究的有效性支持 ？,- 前期論證不充分，目標定位不清,,- 缺乏階段性中期評估，延誤時機,XXX 適應證:治療慢性疾病 動物試驗: 藥效與毒性劑量接近 適應證調整？ - 疑難、危重疾病 - 用藥周期短 試驗劑量調整？ - 劑量設置是否適當 ？ - 藥效劑量重新調整 ？ 制劑調整 ？ 多次使用

22、有明顯的局部刺激性,,沙立度胺(反應停)上世紀50年代德國研制- 用于早孕反應 致畸及周圍神經疾病FDA 1998年批準上市- 用于麻風病近年：抗炎、免疫調節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關的卡伯氏肉瘤等,XXX 注射液 1.改善急性腦梗死的神經癥狀和功能障礙 2.急性顱腦損傷 動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組 遠期效果：缺乏

23、藥效試驗 立題依據(jù)？ 適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,- 試驗研究不全面，依據(jù)不充分,XXX 抗結核藥 用藥人群: 生育期及圍產哺乳期者? - I- III段試驗 臨床反復使用? - 非嚙齒類動物9個月長毒 40%的藥物去向不明 - 提供對代謝產物的初步研究,- 試驗研究不全面，依據(jù)不充分,,XXX注射液 適應證: 治療肝癌 藥效學：S1

24、80肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低 腫癌評價指標少 -抑瘤作用？裸鼠試驗？問題：藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性：CNS,- 忽視各學科試驗的綜合利弊評價,背景提示: 過氧化物酶體增生物激活受體( PPAR )類藥- 肝臟、心臟毒性及潛在致癌性 - 長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝

25、毒性 - 潛在風險:補充動物致癌性試驗 PPAR類藥物 - 臨床治療并非唯一不能替代 - 與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢,- 忽視各學科試驗的綜合利弊評價,,新的有效部位 （中藥 ）,重點介紹 - 2,,注冊分類5 （中藥 ） 未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。 指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量

26、應占提取物的50％以上。 藥理: 藥效 毒理: 急毒、一般藥理、長毒,,注冊分類5 （中藥 ） 除按要求提供申報資料外，尚需提供以下資料：　③申請由同類成份組成的未在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份，則應當與該有效成份進行藥效學及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點。,常見問題 - 前期論證不充分，類別定位不清

27、 - 試驗研究的依據(jù)不充分 - 忽視利弊的權衡,XXX 單一藥材：有效部位 問題：申報/文獻資料：該藥材不經提取，其有效部位含量 >50%新的有效部位？,- 前期論證不充分，類別定位不清,XXX止咳合劑 有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報的止咳適應證資料分析：多糖為苷類結構中的糖基？ 有效部位含量低于50%評價：不符合注冊分類5,-

28、前期論證不充分，類別定位不清,XXX 藥效學：試驗項目較少，試驗2個劑量組 、動物數(shù)均不符合要求一般藥理：劑量偏低；動物數(shù)、組別（2個劑量組）均不符合要求。未提供機能協(xié)調試驗。長毒：2個劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測指標偏少。結論：申報資料不支持臨床前安全性和有效性,- 試驗研究的依據(jù)不充分,XXX 注射液 心臟疾病 一般藥理：抑制協(xié)調功能、先興奮后抑制急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后5min

29、內死亡長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥） 生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯結論：安全范圍窄，無法保證臨床試驗的安全性。,- 忽視利弊的權衡,,新劑型,重點介紹 - 3,,注冊分類8 改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。 藥理: 藥效± 毒理:

30、急毒、長毒 ±,中藥,,對于“注冊分類8”改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應當說明新制劑的優(yōu)勢和特點。新制劑的功能主治或適應癥原則上應與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應當提供相應的資料。,中藥,,中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,1/08 （二）若藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質基礎變化較大，或劑型改

31、變對藥物的吸收利用影響較大的，應提供相關的藥理毒理研究…,,中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,1/08 　 （三）緩釋、控釋制劑應根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應當包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料… 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標成分- PK 成分復雜的：藥效比較

32、毒性比較,中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,1/08 　 第十四條　需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應以原劑型、原生產工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗（對照可僅設一個高劑量組）。,關于印發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知  國食藥監(jiān)注[2008]287號  為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案

33、》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關技術指導原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求》、《中藥外用制劑相關問題的處理原則》和《中藥質量控制研究相關問題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。          

34、            二○○八年六月十二日一,附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則 　 改劑型后，與原劑型相比，應不會增加用藥安全性方面的風險；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應性產生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求（一）含有生藥粉的制劑（

35、除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外），如不經提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。,件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應按照“改變給藥途徑”的要求進行相應的研究。（五）應重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應性等問題，合理選

36、擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。,三、關于幾個特殊劑型的技術要求口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過2片。4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內有一定的停留時間，應進行粘膜刺激性試驗。,5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對于存在明顯安全性

37、擔憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。,化藥,16、藥理毒理研究資料綜述。+   21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。-根據(jù)情況  27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

38、 -根據(jù)情況（緩、控釋制劑）,化藥,,問題 - 未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化 - 忽視劑型與臨床的用藥特點 - 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 - 提供試驗研究的依據(jù)不充分 - 不重視劑型的綜合利弊評價,注射用鹽酸 XXX特性：水中易溶解，且穩(wěn)定性好本劑型選擇的系統(tǒng)研究？制成凍干粉針的依據(jù)？無菌保證低于鹽酸XXX氯化鈉注射液,-未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化,XXX 貼劑 適應證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特

39、點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應性？,-忽視劑型與臨床的用藥特點,,XXX （外用）粉劑適應證：宮頸炎 - 疾病發(fā)生部位?給藥途徑 - 如何給藥 - 臨床使用的順應性,-忽視劑型與臨床的用藥特點,,XXXX 緩釋片 仿國外（FDA批準） 問題：規(guī)格含量明顯高于國內普通制劑 - 亞洲人使用劑量依據(jù)？ - 藥代：與普通制劑各單藥的比較？,-忽視劑型與臨床的用藥特點,片劑→滴丸劑

40、 片劑：1片/次 滴丸：12丸/次生物等效試驗 - 體積增加 - 臨床服用順應性？ - 服用劑量準確性？,- 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路,片- 腸溶片 結腸炎pH值對穩(wěn)定性的影響？釋藥和吸收變化對藥效、PK影響？局部濃度？局部毒性？,- 提供試驗研究的依據(jù)不充分,注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向性 資料：藥

41、效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征-吸收、分布、排泄？ 長期毒性？,- 提供試驗研究的依據(jù)不充分,,XXX片- 顆粒 - 工藝無質的改變- 減免試驗？ 處方含朱砂兒科用藥關注：器官發(fā)育、代謝、排泄 考慮歷史問題：安全評價的科學性 無詳細的試驗數(shù)據(jù),- 不重視劑型的綜合利弊評價,XXX雙效片

42、治療哮喘未進行詳細的藥動學、藥效學研究文獻：臨床應用易造成蓄積 血藥濃度不易控制- 不支持臨床研究- 推測臨床風險性大,- 不重視劑型的綜合利弊評價,劑型選擇與臨床適應證 臨床疾病特點、順應性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑 慢性?。鹤⑸鋭?腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑,,新復方制劑,重點介紹

43、- 4,中藥復方制劑 天然藥物復方制劑 中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑 化學藥品復方制劑,1.未在國內外上市銷售的藥品：?。?）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；?。?）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；?。?）新的復方制劑；?。?）已在國內上市銷售的制劑增加國

44、內外均未批準的新適應癥。,化藥,,說明 11.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，應當報送資料項目22。12.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，一般應提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料，如重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項目27。13.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，如其動物藥代動力學研究結果顯示無重大改變的，可免報資料項目23～25。,,化藥,,注冊分類6 未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制

45、劑 6.1 中藥復方制劑；6.2 天然藥物復方制劑；6.3 中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。中藥復方制劑應在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方。主要包括：來源于古代經典名方的中藥復方制劑、主治為證候的中藥復方制劑、主治為病證結合的中藥復方制劑等。天然藥物復方制劑應在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下組方，其適應癥用現(xiàn)代醫(yī)學術語表述。中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑包括中藥和化學藥品，天然藥物和化學藥品，以及中藥、天然藥物和化學藥品三

46、者組成的復方制劑。,,中藥,,注冊分類6 未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑 藥理: 藥效 毒理: 一般藥理、急毒、長毒…,,中藥,附件1： （9）資料項目26生殖毒性試驗資料及文獻資料：用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥），應根據(jù)具體情況提供相應的生殖毒性研究資料。,6(1) 類藥理毒理試驗要求,,

47、6(2) 類藥理毒理試驗要求,,6(3) 類藥理毒理試驗要求,,問題 - 適應證/功能主治定位不明確 - 組方依據(jù)不充分 - 試驗研究依據(jù)不充分 - 忽視利弊的權衡,XXX 膠囊 功能主治 女性精血虧虛，內分泌失調引起的機能衰退綜合癥、骨質疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結論 -臨床定位寬泛，不明確 -因定位過寬，藥效缺乏針對性 無法支持有效性,適應證/功能

48、主治定位不明確,中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。 抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+中藥 針對腫瘤晚期的癥狀 - 臨床定位 - 適用人群,組方依據(jù)不充分,XXX 片 腦卒中 處方：銀杏葉 + 兩味藥材藥效：組方與單用銀杏葉比較無明顯優(yōu)勢拆方試驗：研究不充分結論：不支持組方合理性,組方依據(jù)不充分,適應證：治療過敏性鼻炎試驗- 鎮(zhèn)痛- 抗菌- 抗病毒試驗 - 抗過敏試驗 ？- 抗炎試驗

49、？,試驗研究依據(jù)不充分,XXX 片 鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅進行了45天周期不支持用藥>15天臨床可能反復使用補充更長周期的長毒,試驗研究依據(jù)不充分,XXXX散 含蟾酥、山慈菇僅進行了大鼠長毒- 補充犬最長周期毒性,試驗研究依據(jù)不充分,適應證：類風濕性關節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P<0.01）毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.01）

50、 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.05） - 10 mg/kg：安全劑量,忽視利弊的權衡,XXX 膠囊 局部使用抗滴蟲 處方：含白降（汞） 長毒：- 粘膜局部損傷，陰道水腫- 肝臟毒性,忽視利弊的權衡,,新適應證/功能主治,重點介紹

51、- 5,1.未在國內外上市銷售的藥品：　（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；　（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；?。?）新的復方制劑；?。?）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。,化藥,附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求 一、注冊事項

52、（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項：　3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥。,中藥,,關注 - 藥物與臨床用藥人群 - 新適應證的劑量、周期 - 充分的試驗研究依據(jù) - 綜合利弊評價,氧氟沙星 增加使用人群：兒科用藥 動物研究：對軟骨發(fā)育影響？說明書：禁用于幼兒,藥物與臨床用藥人群,,XXXX 顆粒劑 改劑型 + 增加兒童使用不批準理由：兒童

53、：已引起多起嚴重ADR國外：正進行危險/效益評估；歐盟規(guī)定<12歲禁用；國內：批準的口服制劑限成人使用,藥物與臨床用藥人群,XXX 片治療:慢性病毒性肝炎 原用于帶狀皰疹等常見病毒性疾病原長毒:1月問題：抗肝炎病毒模型藥效支持？ 動物長期毒性試驗支持？,充分的試驗研究依據(jù),,XXX 軟膠囊劑新適應證：治療病毒性皰疹、生殖器皰疹藥效學：僅單純皰疹病毒試驗 - 實驗設計不合理 -

54、病毒譜不全，病毒株少 - 未進行陰道感染試驗,充分的試驗研究依據(jù),XXXX注射液藥效：內毒素性休克模型治療 ? 療效強度對危重病治療要求?安全考慮：膿毒癥休克存在多臟器功能障礙，一般有不同程度的肝、腎損害，而該藥潛在肝、腎毒性，可能使損害加重,綜合利弊評價,XXX片 生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 圍產期 +擬定的適應證 ？,綜

55、合利弊評價,,一、新藥研發(fā)概述 二、申報與研發(fā)實例淺析 三、小結,主要內容,如何降低 新藥研發(fā)問題？,將才、人才、知識、經驗…,,安全≠ 立題成立有效≠ 立題成立可控≠ 立題成立,建立系統(tǒng)研究、評價概念,,立題依據(jù),科學性,順應性,合理性,審評重點,,,,,系統(tǒng)工程,科學研發(fā) 規(guī)避失敗,患者使用- 適用性 臨床成藥- 可能性,研發(fā)立項風險,有效性- 支持力度 安全性- 可接受性,,立