時(shí)辰藥理學(xué)與臨床用藥時(shí)間

1、時(shí)辰藥理學(xué)與臨床用藥時(shí)間,初級(jí)藥師蔣野,相關(guān)背景和機(jī)制,時(shí)辰藥理學(xué)是自20世紀(jì)50年代開始研究近年來得到迅速發(fā)展的一門邊緣學(xué)科，它屬于藥理學(xué)的范疇，也是時(shí)間生物學(xué)的一個(gè)分支。主要包括兩方面：（1）充分發(fā)揮藥物的治療作用而最大限度地減少不良反應(yīng)；（2）探討常用藥物和新藥影響生物節(jié)律的藥動(dòng)學(xué)作用。經(jīng)研究證實(shí)，很多藥物的作用與人們的生物節(jié)律有著極其密切的關(guān)系。同一種藥物同等劑量因給藥時(shí)間不同，作用也不一樣。運(yùn)用時(shí)間藥理學(xué)知識(shí)制定合理的給藥

2、方案，對(duì)提高藥物療效，降低不良反應(yīng)和藥物用量具有很重要的臨床價(jià)值。是研究藥物與人體生物周期性相互關(guān)系的科學(xué)，主要研究機(jī)體的晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用和體內(nèi)過程的影響。根據(jù)時(shí)辰藥理規(guī)律用藥，選擇合適的用藥時(shí)機(jī)，以達(dá)到最小劑量、最佳療效、最小毒性，提高病人用藥效果。 人體的生理變化具有生物周期性，在生物鐘的控制調(diào)節(jié)下，人體的基礎(chǔ)代謝、體溫變化、血糖含量、激素分泌等功能都具有節(jié)律性和峰谷值。機(jī)體的晝夜節(jié)律改變了藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，

3、致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節(jié)律性變化。利用時(shí)辰藥理學(xué)確定最佳給藥時(shí)間，引導(dǎo)臨床合理用藥。,通常認(rèn)為，降壓藥物不可在晚間或睡前服用。但是，也有一些患者夜間血壓下降不到10％，稱夜間高血壓或“非勺型高血壓”。這類高血壓患者則可在睡前服用降壓藥。由于此類患者只占少數(shù)，因此，最好通過24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)加以明確診斷，并且在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。,1、心血管系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,1.1抗高血壓藥 人的血壓在 1 天 24

4、 小時(shí)中呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動(dòng)，即 9：00～11：00 時(shí)、16:00～18:00 時(shí)最高，從 18:00 時(shí)起開始緩慢下降，至次日凌晨 2:00～3:00 時(shí)最低。故出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。降壓藥服用后 0.5 小時(shí)起效，2～3 小時(shí)達(dá)峰值。因此，高血壓患者以上午 7:00 時(shí)和下午 14:00 時(shí)兩次服藥為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動(dòng)的兩個(gè)高峰期吻合。而輕度高血壓患者切忌在晚上入睡前服藥，中

5、重度高血壓患者也只能服白天量的三分之一，這是因?yàn)橐归g為生理性低血壓服藥使血壓降低，從而導(dǎo)致腦動(dòng)脈供血不足，在腦動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上形成腦血栓。1 天服用 1 次的控緩釋制劑多在 7：00 時(shí)給藥。 特殊：α—受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪因會(huì)引起體位性低血壓，故常在睡前給藥。,1.2 抗心絞痛藥 心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午 6：00～12：00 時(shí)，而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。鈣拮抗劑、硝酸酯類、β受

6、體阻滯劑在上午使用，可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血，下午服用的作用強(qiáng)度不如前者。所以心絞痛患者最好早晨醒來時(shí)馬上服用抗心絞痛藥。 由于絡(luò)活喜、賴諾普利起效平緩，其血藥達(dá)峰時(shí)間分別需 6-12h 和 7h，若在臨睡前給藥，可使血藥峰值出現(xiàn)在清晨。,1、心血管系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,1.3 強(qiáng)心苷類藥 心力衰竭患者對(duì)洋地黃、地高辛和毛花甙 C 等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨 4∶00 時(shí)左右最高。此時(shí)用藥效果比其他時(shí)間給藥

7、增強(qiáng) 40 倍。若按常規(guī)劑量使用極易中毒, 所以這個(gè)時(shí)間給予強(qiáng)心苷類藥物一定要考慮藥物的劑量和毒副反應(yīng)。地高辛于 8：00～10:00 時(shí)服用, 血峰濃度稍低, 但生物利用度和效應(yīng)最大；14:00～16:00 時(shí)服用, 血峰濃度高而生物用度低, 所以上午服用地高辛不但能增加療效, 而且能減低其毒性作用。,1.4 他汀類調(diào)血酯藥 該類藥物通過抑制羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶，而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成，同時(shí)還可增強(qiáng)肝

8、細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)，使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于膽固醇主要在夜間合成，所以晚上給藥比白天給藥更有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣等，采用晚間頓服比每日 3 次服藥效果更好。,2、消化系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,2.1 抗酸藥抗酸藥包括小蘇打、碳酸鈣、氫氧化鋁等，宜餐后 1～3小時(shí)服藥最佳，因該類藥物餐后服用，其排空延緩具有更多的緩沖作用。 2.2 胃酸分泌抑制劑包括 Hz 受體拮抗劑（

9、西咪替丁、雷利替丁等）、質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑等）全天量睡前頓服的療法，這種服法與分次服效果相同或更好，既方便了患者，又減少了不良反應(yīng)。因?yàn)槿梭w胃酸分泌從中午開始緩慢上升，至 20:00 時(shí)左右急劇升高，22:00 時(shí)達(dá)到高峰。2.3 其它藥品——為了更好的發(fā)揮藥效，消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用，如促胃腸動(dòng)力藥多潘立酮、莫沙比利；胃腸解痙藥阿托品、溴丙胺太林；助消化藥多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁、膠體果膠鉍，空腹服

10、用可使藥物充分作用于胃粘膜，但需注意的是這類藥需在酸性條件下才能與胃粘膜表面的粘蛋白絡(luò)合形成一層保護(hù)膜，與制酸藥合用時(shí)，應(yīng)間隔 1 小時(shí)服用。,3、降血糖藥的用藥時(shí)間,治療一型糖尿病唯一有效的藥物是胰島素，必須在餐前 20～30 分鐘皮下注射才能與碳水化合物的吸收相匹配。治療二型糖尿病的藥有胰島素促泌劑（磺脲類：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲類：瑞格列奈、那格列奈）、雙胍類、胰島素增敏劑（唑烷二酮類或稱格列酮類）、

11、α—糖苷酶抑制劑、胰島素?；请孱愃幬镉盟帟r(shí)間應(yīng)在餐前 30 分鐘；非磺脲類藥物瑞格列奈用藥時(shí)間應(yīng)在餐前 15 分鐘內(nèi)服用或進(jìn)餐時(shí)服用；雙胍類藥物有惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)，其用藥時(shí)間應(yīng)在餐中或餐后服用；胰島素增敏劑（羅格列酮、比格列酮）和格列美脲等長(zhǎng)效制劑的用藥時(shí)間宜每日早餐前 0.5 小時(shí)服用一次；α—糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）可與食物中的碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收

12、，需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼服用。,4、糖皮質(zhì)激素類藥物的用藥時(shí)間,人體激素分泌呈晝夜節(jié)律性變化，分泌的峰值在早晨 7:00～8:00 時(shí)，2～3 小時(shí)后就迅速下降約 1/2，然后逐漸減少直至午夜的分泌量最少。將 1 天的劑量于上午 7:00～8:00 時(shí)給藥或隔日早晨 7:00～8:00 時(shí) 1 次給藥，可減輕對(duì)下丘腦 - 垂體 - 腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，減輕腎上腺皮質(zhì)功能下降，甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果，且消化系統(tǒng)潰瘍出血的

13、發(fā)生率降低，并發(fā)感染的機(jī)會(huì)也減少。例如，用地塞米松、潑尼松等控制某些慢性病時(shí)，采用隔日給藥法，即把 48h 的用量在上午 8：00 時(shí)早飯后一次服用，其療效較每日用藥效果好，不良反應(yīng)小。（主要用于激素替代療法）,5、抗腫瘤藥的用藥時(shí)間,腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有不同的生物鐘，腫瘤細(xì)胞在 10：00 時(shí)生長(zhǎng)最旺盛，第 2 個(gè)生長(zhǎng)高峰在 22：00～23:00 時(shí)，而正常細(xì)胞在 16:00 時(shí)生長(zhǎng)最快。因此，在上午 10:00 時(shí)或午夜 22:

14、00～23:00 時(shí)進(jìn)行化療，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力最高，對(duì)正常細(xì)胞受損率最低。所以有人提出了“零點(diǎn)化療”的給藥方案，即在午夜給予化療藥。,零點(diǎn)療法,目前“零點(diǎn)化療”的給藥方案在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用已成為一個(gè)熱點(diǎn)。最新研究顯示，對(duì)于非霍奇金淋巴腫瘤的治療，夜間使用甲氨蝶呤治療效果好、不良反應(yīng)少。這是因?yàn)椋５墓撬杓?xì)胞在白天活動(dòng)，夜間休息，而淋巴腫瘤細(xì)胞夜間增殖、白天“休息”，在腫瘤的治療中，應(yīng)用鉑制劑和 5- 氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)

15、用時(shí)，下午 16 點(diǎn)給予鉑制劑，凌晨 4 點(diǎn)使用 5-FU，可以提高 50% 的療效、減少 50% 的不良反應(yīng)。這主要是因?yàn)槟I臟對(duì)鉑的排泄在傍晚達(dá)到峰值，下午 4 點(diǎn)給予鉑制劑，可以減少腎毒性。另一方面，5-FU 的代謝酶的活性在夜間較高，直腸黏膜上皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞在夜間不活躍，這樣可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，目前在歐美一些國(guó)家，已開始使用與時(shí)辰治療相適應(yīng)的“時(shí)辰輸液泵”，這種泵可以通過設(shè)定時(shí)間來給藥。氟尿嘧啶的血藥峰值定在

16、 4:00，則可很大程度地增高有效劑量，又降低毒性。根據(jù)順鉑和阿霉素的毒性時(shí)辰節(jié)律差異，兩藥合用時(shí)應(yīng)在 6:00-6：30 給阿霉素，18:00-18:30 給順鉑。用阿糖胞苷治療白血病時(shí)，一般在敏感時(shí)間即 20:00、23:00 時(shí)給最低劑量，在不敏感時(shí)間即 8:00、11:00 給最大劑量。,6、抗菌藥物的用藥時(shí)間,在下午 14 時(shí)給予慶大霉素，與其他時(shí)間相比，其腎內(nèi)血藥濃度最高，腎毒性最強(qiáng)，故應(yīng)避免在此時(shí)用藥。青霉素皮試陰性率在

17、 7：00～11：00 時(shí)最低，23:00 時(shí)最高，所以在夜間做皮試，要警惕發(fā)生過敏性休克的可能。多數(shù)抗菌藥物的吸收均受食物的影響，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，藥物通過胃時(shí)不被食物稀釋，達(dá)峰快，療效好，如青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗病毒藥伐昔洛韋。腸溶片均需空腹用藥，以使藥物快速進(jìn)入腸道崩解吸收。當(dāng)藥物對(duì)胃腸道有刺激作用而食物又可影響其吸收時(shí)，如依替磷酸二鈉，可在兩餐飯之間或睡前服用。抗結(jié)核藥利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺

18、、異煙肼等抗結(jié)核藥物以早晨餐前 1 次頓服療效最好。有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的藥物 (如某些頭孢菌素、喹諾酮類、甲硝唑等) 宜飯后 0.5 小時(shí)后服用。,7、宜晚上服用的藥物,7.1 平喘藥 哮喘患者的通氣功能具有明顯的晝夜節(jié)律性，白天氣道阻力最小，凌晨 0：00～2:00 時(shí)最大，故哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化。而凌晨哮喘患者對(duì)乙酰膽堿和組胺最為敏感?？瓜幇辈鑹A緩釋片、長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（班布特羅、丙卡特羅）、白三烯受體

19、拮抗劑（孟魯司特鈉）等每晚睡前 0.5 小時(shí)服藥一次的平喘效果顯著優(yōu)于每天 2 次給藥方案。 氨茶堿：該藥物則不同，其治療量與中毒量很接近，它在早晨 7 點(diǎn)左右服用效果最好，毒性最低。 7.2 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 嗎啡的鎮(zhèn)痛作用在 15：00 時(shí)給藥最弱，21:00 時(shí)給藥最強(qiáng)。7.3 免疫增強(qiáng)劑 上午用藥，易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛等不良反應(yīng)，晚上用藥，副作用少，且療效不減。7.4 鐵劑補(bǔ)血藥 鐵劑在 19：00 時(shí)服用

20、與 7:00 時(shí)服用相比較，其吸收率可增加 1 倍，療效增加 3～4 倍，患者晚飯后服 0.3～0.6g，?？色@得滿意的效果。,7、宜晚上服用的藥物,7.5 輕瀉劑 治療便秘的溫和瀉藥如比沙可啶、酚酞、液體石蠟等，服藥后 8～10 小時(shí)才見效，均需在睡前 0.5 小時(shí)給藥，次日早晨排便，符合人體的生理習(xí)慣。 7.6 催眠藥 起效快的，如水合氯醛，需臨睡時(shí)服用；起效慢的，如苯二氮卓類，需睡前 0.5 小時(shí)服用。7.7驅(qū)腸

21、蟲藥　如哌嗪(驅(qū)蛔靈)、噻嘧啶(抗蟲靈)等，宜睡前服用，可促使蟲體翌晨隨大便排出。  7.8 其它類藥 安神藥（棗仁安神膠囊、舒眠膠囊、百樂眠膠囊、神衰康顆粒）；作用于腦血管的藥物（氟桂利嗪）；有嗜睡作用的藥物（氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等）；均需在睡前 0.5 小時(shí)服用?？癸L(fēng)濕藥（奈丁美酮等）有助于防止晨僵；α受體阻滯劑特拉唑嗪亦需在睡前服用，以免引起體位性低血壓。,8、忌睡前服用藥物,止咳藥　止咳藥雖能

22、止住咳嗽，但也會(huì)造成呼吸道痰液潴留，阻塞呼吸道。另外，入睡后副交感神經(jīng)興奮性會(huì)增高，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，支氣管管腔變形縮小。在狹窄的管腔里，若再加上痰液阻塞，易出現(xiàn)呼吸困難等癥狀。因此，除了無痰且嚴(yán)重的干咳者外，一般不宜在睡前服用止咳藥。利尿藥　如雙氫克尿噻、安體舒通等利尿藥，服后1小時(shí)左右就會(huì)發(fā)揮利尿作用，若睡前服用，夜間頻頻起來小便，必然嚴(yán)重影響睡眠，故不宜睡前服，以清晨空腹口服為宜。補(bǔ)鈣劑　以往認(rèn)為，補(bǔ)鈣藥最好睡前服，理由是

23、人體血鈣水平在午夜至清晨最低，故睡前服藥可使鈣劑得到充分的吸收和利用。但是，睡前服用鈣劑容易引起尿路結(jié)石。因?yàn)槿说呐赔}高峰常常是在餐后的4～5小時(shí)，若晚餐吃得過晚，而睡前又服用鈣劑，當(dāng)排鈣高峰到來時(shí)人已熟睡。這樣，尿液會(huì)滯留在尿路中，尿液中的鈣沉積下來形成小晶體，久而久之，逐漸會(huì)擴(kuò)大成為尿路結(jié)石。因此，補(bǔ)鈣劑不宜在睡前服。,9、需餐后服用的藥物,9.1 刺激性藥物，主要是對(duì)胃腸道粘膜有刺激損傷，易引起胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、潰瘍、出血等

24、）的藥物，如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥（阿司匹林、奈普生、引朵美辛等）、鐵劑、糖皮質(zhì)激素類、某些抗菌藥物、某些中藥（如雷公藤、斑蝥、云南白藥等）；由于進(jìn)食可引起胃酸分泌增多，故制酸藥亦需餐后 2 小時(shí)嚼服，如鋁碳酸鎂、胃舒平等。 9.2 治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽骨溶解抑制藥如依替磷酸二鈉、羥乙磷酸鈉、阿侖磷酸鈉等需要在兩餐間或餐后 2 小時(shí)服用，因?yàn)檫@類藥物食物影響其吸收，藥物對(duì)胃腸道又有刺激作用，所以半空腹服用，效果最好，副作