臨床藥理學(xué)20121024

1、腫瘤藥理學(xué),符立梧,癌癥威脅人類生命,,,百年來尋找新抗癌藥物,,德國細(xì)菌學(xué)家保羅艾利克(Paul Ehrlich, 1854-1915) : Chemotherapy,1985年我國政府頒布《藥品法》并且制定了《新藥臨床審評規(guī)范》,2006年世界衛(wèi)生組織將癌癥列入可以控制的慢性病范疇.,抗癌藥物發(fā)展概況,,,20世紀(jì)以來臨床抗癌藥物發(fā)展,40年代　氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙堿、雌激素、睪丸酮50年代　馬利

2、蘭、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、環(huán)磷酰胺（CTX），放線菌素C、D、K，絲裂霉素C（MMC）、6－巰嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、長春堿（VBL）、秋水仙胺、可的松、潑尼松（PDN）,無效的抗腫瘤藥典型代表為神農(nóng)丸(馬前子，改善食欲）,60年代　氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亞胺醌（A-139）、二溴衛(wèi)矛醇(DBD)、甲基芐肼（PCZ

3、）、鏈黑霉素（STN）、博來霉素（BLM）、柔紅霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-門冬酰胺酶（ASP）、6－硫鳥嘌呤（6-TG）、長春新堿（VCR）、抗癌銻 (Sb-71)70年代　氯乙亞硝脲（BCNU）、環(huán)已亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)已亞硝脲（MeCCNU）、順氯氨鉑（DDP）、丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素（STZ）、環(huán)胞苷（Cyclo C)、喜樹堿（CPT）、羥基喜樹

4、堿（HCPT）、三尖杉酯堿（HRT）、高三尖杉酯堿（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睪丸酮、左咪唑。,“苦杏仁苷是今日美國一個嚴(yán)重缺少安全性和有效保證的有損健康的假藥”,“文化大革命”的八匹馬，如腫節(jié)風(fēng)和農(nóng)吉利 等；羥基喜樹堿,80年代　阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、絲裂蒽醌（NVT）、干擾素（IFN）、長春酰胺（VDS）、碳鉑（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、優(yōu)福啶（UFT）、失碳長春堿（N

5、VB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代　紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓?fù)涮乜?topotecan)、雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式視黃酸（ATRA）、草酸鉑（oxaliplatin）、卡比西他賓(xeloda)、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF)、粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CS

6、F)2000年代　靶點(diǎn)藥物 (小分子藥物與抗體藥物)等,目前上市及處于臨床研究階段的,受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Imclone,Phase I,KDR,IMC-1C11,,SU6668,AstraZeneca,Phase I,VEGFR,ZD 2171,AstraZeneca,Phase I,KDR/ EGFR,ZD 6474,

7、Boehringer Ingelheim,Phase I,EGFR,BIBX-1382,Wyeth-Ayerst,Phase I,EGFR/HER2,EKB-569,Celltech,Phase I/II,PDGFR?,CDP860,Novartis/ Schering AG,Phase I/II,KDR/ PDGFR/ c-Kit,PTK787/ ZK224584,Imclone/Bristol-myers,On sale,EGFR

8、,Cetuximab (IMC-225),Pfizer/Warner-Lambert,Phase I/II,Pan-ErbB,CI 1033,Bayer/onyx,On sale,Raf-1/B-RAfVEGFR-2/-3/PDGF-β/kit/FLT-3,Sorafenib,Pfizer,On sale,PDGFR/KDR/ KIT/FLT3,SU11248,GlaxoSmithKline,On sale,Her-1/ Her-2,

9、Lapatinib(GW572016),Roche/OSI,On sale,EGFR,Tarceva TM (OSI-774),Imclone,On sale,EGFR,CetuximabTM（IMC-C225),AstraZeneca,On sale,EGFR,IressaTM (ZD1839),Genentech,On sale,HER2/neu,HerceptinTM,Novartis,On sale,Bcr-Abl/PDGFR

10、/c-Kit,GleevecTM (STI571),研發(fā)機(jī)構(gòu),研發(fā)階段,分子靶點(diǎn),藥物品稱,,,,On sale,VEGF,AvastinTM,Genentech,PDGFR/KDR/ FGFR,Phase II,Pfizer,抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向,以細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子為靶點(diǎn) 蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信號傳導(dǎo)通路抑制劑 細(xì)胞周期checkpoint(chk)調(diào)

11、控劑以新生血管為靶點(diǎn) 新生血管生成抑制劑(TAI)減少癌細(xì)胞脫落、粘附和降解 抗轉(zhuǎn)移藥針對腫瘤細(xì)胞耐藥性抗耐藥, 耐藥逆轉(zhuǎn)劑 促進(jìn)白血病細(xì)胞向成熟分化分化誘導(dǎo)劑,特異性地殺傷癌細(xì)胞（抗體）導(dǎo)向治療增強(qiáng)化療和放療的療效 腫瘤治療增敏劑提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑針對癌基因、抑癌基因 基因治療：導(dǎo)入野生型 抑癌基因、自殺基因

12、、 耐藥基因；反義寡核苷 酸、核酸,,,,,,,,,抗腫瘤藥物作用機(jī)理:,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,,,,,,,6-巰嘌呤,,,5-FU,甲氨蝶呤,,,阿糖胞苷,,博來霉素,烷化劑,順鉑,絲裂霉素,長春新堿,,,,三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶,,放線菌素D,,柔紅霉素,依托泊,安吖啶,,,,,羥基脲,,喜樹堿,抗癌藥物體內(nèi)代謝的特點(diǎn),吸收情況不一易吸收，如亞硝脲類

13、如5-FU（個體差異大）不吸收（阿糖胞苷及門冬酰胺酶）多數(shù)缺乏分布的特異性排泄較快,抗癌藥物篩選流程,選擇靶分子 1、 純化靶分子、建立篩選方法 2、 細(xì)胞毒篩選 藥物設(shè)計 組合化學(xué)庫 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 天然產(chǎn)物篩選 化合物庫篩選 藥效學(xué)、毒性研究

14、 構(gòu)效關(guān)系分析，化學(xué)修飾 候選藥物（苗頭化合物）,,,,,,,,,,,抗癌藥物對細(xì)胞周期中各期作用,周期非特異性藥 療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。,周期特異性藥物 給藥具有時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。,抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ),目的：減少藥物毒性（解救治療），以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。通過各種機(jī)制

15、加強(qiáng)抗癌藥物的療效，而不增加毒性。防止或延緩抗藥性的產(chǎn)生。,從作用機(jī)制上考慮聯(lián)合用藥,多靶點(diǎn)，協(xié)同；同靶點(diǎn)，常拮抗，但烷化劑例外。對聯(lián)合化療的生化途徑可分為3種：1、序貫抑制：A B C,,,酶1（E1）,酶2（E2）,抑制劑1（I1）,抑制劑2（I2）,羥基脲(核苷還原酶）　Ara-C（DNA多聚酶）,MTX

16、5FU,2、同時抑制 　即產(chǎn)生同一產(chǎn)物的2條生化途徑同時被抑制。　　　　　　A　　　　　　　　　　　　　　C　　　　　　B,,,E1,E2,I1,I2,Herceptin + Lapatinib 共同靶點(diǎn):Her-2/neu,3、互補(bǔ)性抑制　其特點(diǎn)是抑制劑（I2）直接影響或改變一種終產(chǎn)物，而另一種抑制劑（I1）則阻止生成這種終產(chǎn)物的生物合成途徑?！∪纾篋ox +Ara-C Dox

17、嵌入DNA，干擾其功能?！　　ra-C 抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成?！　　DP＋5FU　　　CTX＋Ara-C,從藥動學(xué)關(guān)系上考慮聯(lián)合用藥,一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及胞內(nèi)濃度關(guān)系進(jìn)入：大多被動擴(kuò)散；　排出：主動轉(zhuǎn)運(yùn)1、VCR+MTX VCR抑制MTX外排2、兩性霉素B促進(jìn)5-FU、BLM被細(xì)胞攝?。ǜ淖兡ねㄍ感杂嘘P(guān)）,二、影響藥物的生物轉(zhuǎn)化,影響藥物的激活CTX P450

18、 磷酰氮芥 FT-207 苯巴比妥 （+） 5-FU,,影響藥物滅活作用Ara-C 阿糖尿苷（滅活）6-MP 硫代黃嘌呤 硫尿酸,,胞苷脫氨酶,四氫尿苷（THU）,,（—）,,,黃嘌呤氧化酶,別嘌呤醇,,（—）,從細(xì)胞增殖動力學(xué)上考慮聯(lián)合用藥,一、同步化作用（synchroni

19、zation)VCR同步化 CTX （淋巴瘤）二、招募作用（recruitment) 對負(fù)荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物，使腫瘤縮小，并招募大比例的癌細(xì)胞（G0）進(jìn)入周期，再用周期特異性藥物。如漿細(xì)胞瘤先用CTX作為招募療程，再用Ara-C。要想將數(shù)目較大的腫瘤細(xì)胞群殺滅，則必須連用幾個反復(fù)療程。各療程之間的間歇期要求足夠長，讓正常組織（骨髓等）恢復(fù)。（3-4周）,12-24h,,三、選擇單藥

20、最適用藥方案根據(jù)藥敏試驗，組建方案，個體化化療。大劑量沖擊治療較好者，如CTX、Dox、CCNU較大量脈沖治療較好，如MTX、MMC、5FU等 間歇給藥，在給藥天要分次用較好，如Ara-C、VM-26間歇或連續(xù)用藥對療效影響不大，如放線菌素D等每日用藥較好，如巰嘌呤、甲基芐肼。每日分次用藥較好，L-門冬酰胺酶。,從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥,（一）減少毒性的重疊骨髓抑制不明顯藥物：BLM、VCR、L-ASP、靶點(diǎn)藥肺毒性

21、：BLM（纖維化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU腎毒：DDP、MTX（二）降低藥物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氫葉酸（CF）降低IFO毒性：巰乙磺酸鈉+IFO，降低化學(xué)性 出血性膀胱炎。,使用非抗癌藥以加強(qiáng)抗癌藥效力,+CF 增加5-FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性 +乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶雙

22、 氫嘧啶脫氫酶）天然來源抗癌藥如Dox+MDR逆轉(zhuǎn)劑,5-FU,,,抗癌藥物治療原則,Right drugRight timeRight doseRight administrationRight patient化療藥物個體化,通過抗腫瘤藥物體外藥敏試驗實現(xiàn)化療藥物個體化,目前，腫瘤化療方案的選擇原則：,依據(jù)文獻(xiàn)報道醫(yī)生經(jīng)驗病人的身體狀況

23、及經(jīng)濟(jì)能力等。缺乏科學(xué)的、直接的指導(dǎo)臨床選用化療方案的指標(biāo)。,與抗菌藥敏比較，抗腫瘤藥物藥敏試驗更有必要,抗菌藥物藥敏　　抗腫瘤藥物藥敏藥譜　　　　　廣　　　　　　　　窄藥效　　　　　好　　　　　　　　欠佳應(yīng)用　　　　常單藥　　　　　　常聯(lián)合副作用　　　　小　　　　　　　　大對病情影響　　小　　　　　　　　大價格　　　　　小　　　　　　　　大耐藥　　　　菌株耐藥　　　　　個體抗藥,抗腫瘤藥物藥敏試驗研究的狀況,單細(xì)胞懸

24、液的藥敏試驗（MTT、MTX、ATP）（簡單，早出報告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤藥敏試驗?。ㄓ嬎阋至雎剩煽啃詮?qiáng)，但復(fù)雜，不易推廣，費(fèi)用貴，時間長）濾紙支持的組織塊培養(yǎng)，MTT法結(jié)合圖像分析系統(tǒng)的藥敏試驗。（方法較簡單、容易推廣、成功率高、實驗周期短(5天)、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀、可靠等特點(diǎn) ）,研究內(nèi)容和技術(shù)路線,建立藥敏試驗系統(tǒng)腫瘤標(biāo)本組織塊，培養(yǎng)1天圖像分析，讀取加藥前讀數(shù)加藥培

25、養(yǎng)4天圖像分析，讀取加藥后讀數(shù)計算抑瘤率,,,,,,,,,,IR(%)=(1-C/A?D/B) ?100,A,D,C,B,,,1,2,Ctr,Chemosensitive test is applied in directing the selection of chemotherapeutical regimen,Chemosensitive test system (Tecia),Example: Ovarian Cance

26、r,婦科腫瘤臨床標(biāo)本的TECIA藥敏試驗結(jié)果,Ovarian Cancer (246 cases),drug-sensitive test group,Control,P ＜ 0.0001,Cervical Cancer (86),Control,P <0.05,drug-sensitive test group,IR 30-50%,Control,P =0.005,IR>50%,Test group,IR<30%,

27、Endometrial Carcinoma  (46),Ovarian Cancer (123),優(yōu)點(diǎn):,組織塊培養(yǎng)比單細(xì)胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。具有內(nèi)對照校正系統(tǒng)?？焖伲?天出結(jié)果）。圖像分析，結(jié)果直觀。經(jīng)臨床應(yīng)用驗證外推臨床，指導(dǎo)臨床用藥，實現(xiàn)化療藥物個體化。,抗癌藥物抗藥性,一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或攝取過程障礙,MTX二氨二氯苯甲嘧啶（ DDMP），三甲曲沙（trimetrexate)，哌

28、利特森（PTX）Ａra C (細(xì)胞膜核苷結(jié)合點(diǎn)減少）苯丁酸氮芥（？）,二、藥物活化障礙,脫氧胞苷激酶Ara-C Ara-CMP Ara-CDP Ara-CTP　　脫氨酶　　 脫氨酶 Ara-U　　?。羠a-UMP 抑制核苷　　抑制DNA(無效）　　?。o效）　 酸還原酶 多聚酶,,,,,,,,,６-MP Thio-IMP T

29、hio-IDP Thio-ITP RNA HGPRT Thio-XMP6-TG Thio-GMP Thio-GDP Thio-GTP RNA HGPRT Thio-dGDP Thio-dGTP DNA,,,,,,,,,,,,,,CTX　 　　　

30、 磷酰胺氮芥　 肝微粒體酶　　　　　　　　　5-FU FdUMP TP UK? TK? (復(fù)雜）,,,三、藥物在細(xì)胞內(nèi)的存留及滅活,Ａra-C：脫氧胞苷脫氨酶（CdRDA)。苯丁酸氮芥：GSH 丁胱亞磺酰亞胺(BSO)DDP: GSH 丁胱亞磺

31、酰亞胺(BSO),,,,,四、靶酶量上增加及基因擴(kuò)增,MTX: 二氫葉酸還原酶（DHFR）增加L-門冬酰胺酶：基因擴(kuò)增5-FU：脫氧胸苷合成酶增加羥基尿（HU）：核糖核苷酸還原酶,五、受體或靶酶的改變,MTX：DHFR變異，導(dǎo)致兩者親和力降低5-FU：FdUMP與TMPS形成共價鍵親合力降低Ara-C: Ara-CTP與DNA多聚酶的親和力減低羥基脲：與核糖核苷還原酶親和力降低,六、交替代謝途徑增加,MTX、5-FU：脫氧胸

32、苷 dTMPL-門冬酰胺酶：門冬酰胺合成酶增加Ara-C: 胞內(nèi)CTP及dCTP庫增加,,TK,,七、受損DNA的切除修復(fù),受損核堿基切除效能增加。切除部分的聯(lián)結(jié)效能增加。如DDP、烷化劑等。,八、多藥抗藥性（MDR）和腫瘤細(xì)胞的凋亡抗性,Reversal of Tumor Multidrug Resistance,Resistance to chemotherapeutic agents

33、 remains a major obstacle to efficient cancer therapy,The causes are very complex.Multidrug resistance (MDR),MDR induced by several causes,Cellular membraneP-gp (P170)MRP 1(P190)c-Maot (P190)LRP (P110)BCRP (P70),Ce

34、llular plasmaIAPsPKCTopo IIGSH, GSTMTBcl-2, Bcl-xL, Bcr-AblP53,ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)泵的結(jié)構(gòu)與功能,功能:藥物的外排泵。將抗癌藥物從胞內(nèi)排至胞外，從而，MDR細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物積累減少。,ABCG2,ABCB1在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中作用,Conventional chemotherapeutic drugs,一、二氫葉酸還原酶抑制劑二、胸苷酸合成酶抑制劑三、嘌呤核苷酸合成抑制

35、劑四、核糖核苷酸還原酶抑制劑五、DNA多聚酶抑制劑,影響核酸合成的藥物,甲氨喋呤及其同系物甲氨喋呤 MTX 美素生氨喋呤(白血寧)二氯甲氨喋呤甲氨喹呤三嗪苯酰胺氯苯氨啶,抗葉酸劑,甲氨喋呤抑制二氫葉酸還原酶 二氫葉酸還原酶葉酸 二氫葉酸 四氫葉酸 為合成氨基酸、嘌呤、嘧啶等提供單碳基團(tuán),2.藥理作用,,,,,MTX

36、對二氫葉酸還原酶的結(jié)合力比二氫葉酸要強(qiáng)106倍，影響葉酸的合成，最終導(dǎo)致DNA合成障礙主要作用于S期，對處于分裂期的細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)，屬于周期特異性藥物。對蛋白質(zhì)和RNA合成也有輕度的抑制作用長期應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性：基因擴(kuò)增腫瘤細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降,MTX口服易吸收，1小時后血中濃度可達(dá)高峰，2-3小時后約下降50%。它主要從腎臟排出，12小時絕大部分從體內(nèi)排出，體內(nèi)主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，腦脊液中亦有少許不良反應(yīng)損傷胃

37、腸粘膜、抑制骨髓、脫發(fā)及色素沉著，長期應(yīng)用對肝腎產(chǎn)生一定的損害,藥動學(xué),主要用于治療急性白血病、絨癌大劑量MTX+甲酰四氫葉酸（醛氫葉酸， CF）(減輕骨髓毒性，但對腎的損傷不減低，故應(yīng)多飲水及堿化尿液,臨床應(yīng)用,,胸苷酸合成酶抑制劑,雙喃氟啶 (Tegadifur, FD-1) 卡莫氟(HCFU)（緩釋）布利喹啉 (Brequinar,DUP-785) Raltitrexed Tomudex (ZD1694) (phase

38、 III),氟尿嘧啶(5-FU)呋氟尿嘧啶(替加氟,FT-207)脫氧氟尿嘧啶(氟鐵龍，5’DFUR)卡比西他賓（Xeloda)復(fù)方替吉奧替 (S-1,TS-1 )替加氟（FT）：吉美嘧啶（CDHP）：奧替拉西（Oxo） =1:0.4:1中人氟安 （5-FU植入用緩釋 ）,脫氧胸苷酸合酶抑制劑結(jié)構(gòu)比較,,,,藥物 X R,氟尿嘧啶

39、 F H呋氟尿嘧啶 F 脫氧氟尿苷 F 三氟胸苷 CF3 同上氟鐵龍 F卡莫氟 F CONH(CH2)6HXeloda

40、 F,,5-FU代謝途徑及作用機(jī)理,,FdUMPTS CF,,,,1、FdUMP抑制TS活性2、FUTP影響RNA合成3、FdUTP影響DNA合成,TP,OPRT,,5-FU對TS的抑制作用,dUMP dTTP,,,,,5-FU的重要代謝酶,TP:胸腺嘧啶磷酸化酶； DPD:二氫嘧啶脫氫酶；TS:胸苷酸合成酶；OPRT：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,,,,,,,5

41、-FU與TS表達(dá)水平,Cell lines,Patients,TS levels in patients after 5FU administration,,TS與預(yù)后關(guān)系,,DPD與5-FU代謝,1、DPD與療效有關(guān)2、DPD與毒性有關(guān)3、DPD多態(tài)性,,OPRT與消化道的毒副作用,腸道細(xì)胞OPRT高表達(dá)，毒性大。S1：奧替拉西（Oxo） 抑制OPRT活性,臨床應(yīng)用,5-FU多用于治療：※消化道腫瘤如胃癌、腸癌、肝癌※對其他

42、實體癌如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、 膀胱癌、頭頸部腫瘤,※多與醛氫葉酸合用以增強(qiáng)藥效,培美曲塞,2004.2. 不可切除的惡性胸膜間皮瘤2004.8. 非小細(xì)胞性肺癌機(jī)理：,,葉酸合成障礙,,嘌呤核苷酸合成抑制劑,此類藥物又稱為嘌呤拮抗劑，包括6-巰嘌呤(6-MP)、溶癌呤、6-硫鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤,,,,X R R’,巰嘌呤 SH H

43、 H溶癌呤 SSO3Na H Na硫唑嘌呤 H H甘氨硫嘌呤 H H6-硫鳥嘌呤 SH NH2 H,嘌呤核苷酸合成抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu),一、6-巰嘌呤,次黃嘌呤核苷酸,,,磷酸腺苷琥珀酸,黃嘌呤核苷酸,,腺苷酸,,鳥苷酸,6-MP,,硫代次黃嘌呤核苷酸,,硫鳥苷酸,,╳,6-TG,,,,

44、,,,,,RNADNA合成,,,藥理1 6-MP轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼吸S嘌呤核苷酸，進(jìn)而抑制 磷酸腺苷琥珀酸合成酶，使其不能形成腺苷酸， 以致于干擾核酸的合成2 形成硫代鳥苷酸攙入DNA，阻止DNA合成3 阻止磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成磷酸核糖胺，從而 抑制RNA合成,不良反應(yīng),骨髓抑制 消化道反應(yīng) 高尿酸血癥,臨床應(yīng)用 主要用于治療急性白血病 大劑量對絨癌有較好的效果 可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等,藥理作用

45、活化生成F-araATP而攙入DNA中，并抑制DNA合成抑制多聚酶、DNA引物酶、DNA連接酶，從而抑制增殖細(xì)胞，但其抑制非增殖細(xì)胞中的作用未明，可能是激活細(xì)胞凋亡臨床應(yīng)用慢性淋巴細(xì)胞性白血?。环腔羝娼鹆馨土?；頑固毛細(xì)胞白血??；皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；急性白血病,氟阿糖腺苷(氟達(dá)拉賓),核苷酸還原酶抑制劑,羥基脲,藥理作用,1 抑制核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸，包括 將胞苷酸、鳥苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相 應(yīng)的脫氧核苷酸

46、，最終阻止DNA的合成2 通過對核酸還原酶的抑制，對S期細(xì)胞有選擇性 殺傷作用，屬于周期特異性藥物,H2N-CO-NHOH 化學(xué)結(jié)構(gòu)式,藥動學(xué),口服易吸收，能進(jìn)入腦脊液中，1h內(nèi)血中濃度已達(dá)高峰，6h后趨向消失，亦可靜脈注射,不良反應(yīng),主要為骨髓抑制，停藥2周后血象可恢復(fù)，消化道 反應(yīng)包括惡心、嘔吐、口腔炎等，久用對肝有損害,臨床應(yīng)用,主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，與白消安不產(chǎn)生交叉耐藥性也用于治療黑色素瘤、乳腺癌、腸癌

47、及頭頸部腫瘤對潰瘍性鼻咽癌可起細(xì)胞同步化作用，從而加強(qiáng)放射的療效,DNA多聚酶抑制劑,本類包括阿糖胞苷(Ara C)、環(huán)胞苷(Cyclo C)、 氟環(huán)胞苷、雙氟脫胞苷,AraC,環(huán)胞苷,阿糖胞苷(AraC),藥理作用,1 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成阿糖胞苷三磷酸后發(fā)揮功效2 對DNA多聚酶有強(qiáng)大的抑制作用，影響DNA 復(fù)制，從而使癌細(xì)胞死亡。3 對S期細(xì)胞的抑制作用明顯，為細(xì)胞周期特 異性藥物,藥動學(xué),Ara C一般以

48、靜脈滴注或分次靜脈注射給藥，一次大量靜脈注射后，血中濃度于15min內(nèi)就下降至微量。靜脈滴注時，腦脊液中亦有較高含量在體內(nèi)該藥被嘧啶核苷脫氨酶脫氨成阿糖尿苷而失效。口服時也易脫氨成阿糖尿苷而失效，故不作口服。,不良反應(yīng),抑制骨髓及損傷經(jīng)道粘膜惡心、嘔吐,臨床作用急性白血病，急性粒細(xì)胞性白血病的首選藥物環(huán)胞苷不易被脫氨酶破壞，作用較持久，除用于白血病外，尚可以治療單皰疹病毒角膜炎、虹膜炎,二、雙氟脫氧阿糖胞苷(gemci

49、tabine),藥理作用攙入DNA，影響DNA合成，作用于G1/S期 。抑制核苷酸還原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。 抑制DNA合成藥動學(xué)靜脈滴注30min，t1/2為8min,而靜脈滴注90min，其t1/2為40-50min。如每周一次，連用3周，每次靜脈滴注24h，則每次只用180mg/m2.,臨床試驗,每周1次靜脈滴注30min，連用3周，休息1周的方案耐受最好。主要毒性：骨髓抑制、嗜睡、輕度流感樣癥狀、可

50、逆性皮疹，而惡心、嘔吐較輕，脫發(fā)與口炎罕見。,臨床應(yīng)用主要用于非小細(xì)胞肺癌乳腺癌、胰腺癌,主要影響DNA大分子的藥物,1. 金屬鉑配合物（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）2. 氮芥類 （CTX）3. 亞硝脲類（BCNU、CCNU）4. 乙烯亞胺類5. 三氮烯類6. 其他,一、烷化劑,二、抗生素（MMC、BLM）,,主要影響轉(zhuǎn)錄過程的藥物,放線菌素類：放線菌素D（更生素素）田納西鏈霉菌：光輝霉素機(jī)理：嵌入DNA雙鏈內(nèi)，抑制DNA依

51、賴性的RNA聚合酶的活力。,應(yīng)用：窄譜，腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤、霍奇金病等。,蒽環(huán)類抗生素：,柔紅霉素,機(jī)理：嵌入DNA雙鏈內(nèi)，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。 Topo II 抑制作用。,應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病及實體瘤。,吡喃阿霉素、去甲氧柔紅霉素,抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物,Topo I 抑制劑,機(jī)理：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，抑制DNA的復(fù)制,應(yīng)用：

52、用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì) 胞白血病。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。,喜樹堿（CPT）、羥基喜樹堿（HCPT）,Irinotecan (CPT-11): 腸癌、肺癌等。,Topotecan (TPT):頭頸癌、NSCLC、結(jié)腸癌等,鬼臼毒素類,依托泊苷etoposide,VP-16替尼泊苷teniposide,VM-26機(jī)制：抑制DNA拓?fù)涿涪驊?yīng)用：VP-16用睪丸癌及肺小細(xì)胞癌，VM-26用于兒童

53、白血病,Topo II 抑制劑,影響蛋白質(zhì)合成藥物,影響微管蛋白的藥物：秋水仙堿類、長春新堿類（阻止微管蛋白聚合）；紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）。通過影響核糖體功能：三尖杉酯堿類。通過影響原料供應(yīng)：L-門冬酰胺酶,長春堿類,機(jī)制：抑制微管蛋白聚合，有絲分裂停止于M期，干擾紡綞絲微管蛋白的合成。,應(yīng)用：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。VDS、NVB多種實體瘤等,長春堿 （VLB）

54、長春新堿 （VCR）長春酰胺 （VDS）失碳長春新堿 （NVB）,,紫杉類,機(jī)制：促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌等實體瘤。,紫杉醇（Paclitaxel)紫杉特爾（Docetaxel),紫杉醇,三尖杉酯堿,機(jī)制：使核蛋白體分解，抑制蛋白質(zhì)合成起始階段。抑制有絲分裂。周期非特異性藥。應(yīng)用：急性粒細(xì)胞白血病。,三尖杉酯堿高三尖杉酯堿,homoharringtonine,ha

55、rringtonine,L-asparaginase L-asp機(jī)制：水解門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，抑制其生長。應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病。,門冬酰胺酶,激素類,糖皮質(zhì)激素,抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤。,抑制下丘腦及垂體，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素分泌，從而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。,雌激素,雄激素,抑制垂體促卵泡激素分泌，減少雌激素產(chǎn)生，在腫瘤細(xì)胞對抗乳腺促進(jìn)激素的促進(jìn)作用

56、。睪丸酮用于晚期乳癌。,為合成雌激素競爭性拮抗劑，能阻斷雌激素對乳癌的促進(jìn)作用，用于治療乳癌。,他莫昔芬,一些新靶點(diǎn)藥物,新的治療藥物—Gleevec,《時代》雜志,原名STI571（imatinib) 口服用藥 專一性強(qiáng)，直接攻擊腫瘤細(xì)胞 毒副作用小，對正常細(xì)胞影響很小,2001年5月美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血??！,STI-571化學(xué)結(jié)構(gòu)式,1988年合成并開始研究。1998年

57、6月首次在人體試驗 。2001年5月被FDA迅速批準(zhǔn) 。臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞性白血病（CML） 也試用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤(DP) 等。,CML與BCR-Abl表達(dá),Ph基因： 9號染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號染色體上的BCR，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，并編碼產(chǎn)生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產(chǎn)物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。,BCR-A

58、bl的信號傳導(dǎo)及凋亡通路,STI571作用機(jī)制,競爭性抑制酶與ATP的結(jié)合來抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的 。,Imatinib治療CML：Ⅲ期結(jié)果,注：初治慢性期CML 1106例,Resistance of STI-571 to CML,,BMS-354825 (Dasatinib ),Dual Inhibitor of Src fami

59、ly kinase and Abl,Inhibit most of Bcr-Abl mutants effectively,,Shah et al Science 2004,Imatinib治療CML：小結(jié),FDA批準(zhǔn)治療各期CML對慢性期的血液學(xué)和遺傳學(xué)療效顯著優(yōu)于IFN-a + Ara-C；對IFN失效者CR48%，91%維持>2年加速期療效比慢性期差，療效和生存600mg /日>400mg/日急變期療效

60、比化療好，先用作為橋梁過渡到干細(xì)胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細(xì)胞移植如何結(jié)合需探索,Imatinib 治療 GIST,療效及生存遠(yuǎn)超過聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(guān)(外顯子11突變>外顯子9>無突變)進(jìn)一步探索：鞏固、維持療效； 新輔助化療的價值。,毒副作用,病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛

61、，反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴(yán)重的副作用。,癌靈1號（As2O3),1972年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈1號。 1992年，孫鴻德等報道癌靈1號治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(ＡＰＬ) 32例，完全緩解率(CR)達(dá) 65%。其中一半存活 5年以上 。1999年As2O3正式通過了SDA審批 。2000年9月25日作為治療APL的新藥通過FDA的審批。,APL 與PM

62、L-RARα蛋白,絕大多數(shù)具有特征的ｔ(15;17)染色體易位，累及15號染色體上早幼粒細(xì)胞性白血病基因 (PML)和17號染色體上的維甲酸受體基因 (RARα)，產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因，表達(dá)癌蛋白PML-RARα。,抗腫瘤作用機(jī)理,降解PML-RARα蛋白。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用。通過線粒體依賴性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。 抑制GTP與微管蛋白結(jié)合，從而抑制微管聚合，使細(xì)胞停止于M期。

63、,抗藥性問題,既存在先天性耐藥，也存在獲得性抗藥?？赡懿皇荕DR譜藥物。與反式維甲酸無交叉抗藥性。,治療非小細(xì)胞肺癌的新藥——Iressa(Gefetinib),選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR (ErbB-1)：IC50=0.033 µMOther cellular kinases：IC50 > 3 µM,The results of Iressa Non-small-cell lung c

64、ancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2,Iressa在日本與中國的臨床試驗結(jié)果(27%)Iressa循證醫(yī)學(xué)原則幾個重要性指標(biāo):19外顯子: L858R (CTG→CGG) 亮氨酸→精氨酸, G719S 苷氨酸→絲氨酸 746-759 缺失 (敏感性指標(biāo))20外顯子: T790M 蘇氨酸→蛋氨酸 (耐藥)Met 基因擴(kuò)

65、增Her家族成員,Tarceva and Iressa in treatment of NSCLC,,,Oral ATP-competitive EGFR specific inhibitor developed by OSI, Roche, Genentech.,Oral EGFR tyrosine kinase inhibitor developed by AstraZeneca,C225研究現(xiàn)狀,EGFR 家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)

66、,Evolution of EGFR–HER module,Two factors determine the fate of internalised receptor complexes,EGFR signalling network,EGFR signal transduction and cetuximab,EGFR expression in different tumour types,Tumour type

67、 Proportion of tumours expressing EGFR (%)Colon 25–77

68、Irinotecan-refractory colon 72–82Head and neck 43–100Pancreatic 30–95NSCLC

69、 32–84Renal 50–93Breast 14–91Ovarian