01臨床藥理學總論

1、,,藥理學總論(General Principles),,,藥理學總論(Chapter One Introduction),藥物 (Drugs) ：用于預防、診斷、治療疾病及計劃生育的化學物質(zhì)。,作用： 影響機體的生理機能及生化過程，對用藥者產(chǎn)生有益的效果。,,,藥理學：是研究藥物與機體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及機制的一門科學。,研究內(nèi)容主要包括： 藥物效應動力學（簡稱藥效學）

2、 藥物代謝動力學（簡稱藥動學）,第1章 藥效學,一 藥物作用的基本規(guī)律（一）藥物的基本作用：興奮：使原有功能水平提高稱為興奮或亢進。抑制：使原有功能水平降低稱為抑制或麻痹 或衰竭。,1、作用部位： 局部作用 吸收作用（全身作用）2、作用范圍： 選擇性作用 非選擇性作用3、是

3、否符合用藥目的： 防治作用 不良反應,,,,（二）藥物作用類型,,二、藥物作用的兩重性:,1、副作用： 治療量、可預防的； 治療作用與副作用有時可相互轉(zhuǎn)化。,不良反應(adverse drug reaction ) ADR,原因：藥物的選擇性低,2、毒性反應：由于用藥量過大、用藥時間過長或機體對

4、藥物敏感性過高時產(chǎn)生的危害性反應 (藥源性疾病).,5、變態(tài)反應（過敏反應） ： 與藥理作用無關，難于預料的不良反應。,3、后遺效應：指停藥后血藥濃度降至閾 濃度以下時殘存的生物效應。,4、停藥反應（反跳現(xiàn)象）：長期應用某些藥 物，突然停藥使原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或 加劇的現(xiàn)象。,6、特異質(zhì)反應：指由于遺傳缺陷導致對某些藥物反應特別敏感，反應嚴重度與劑量成正比。患者對某些藥物所產(chǎn)生的遺傳

5、性異常反應。,7、繼發(fā)效應：直接由藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。,8、藥物依賴性： (1)、耐受性與耐藥性（抗藥性） 耐受性：機體對藥物的反應性下降。 耐藥性：病原體、寄生蟲或腫瘤細胞對藥物反應性下降，甚至無效。 (2)、藥物依賴性,三 藥物的劑量—效應關系,一、有關劑量的幾個概念：

6、①最小有效量：出現(xiàn)療效的最小劑量。②常用量：大于最小有效量，小于極量的劑量。③極量（最大治療量）：能產(chǎn)生最大效應而不中毒的劑量。④中毒量：引起中毒的劑量。⑤致死量：引起死亡的劑量。,藥效學——量效關系,一般來說，在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物效應隨著劑量增大而增強。這種關系稱為量效關系。,,（一）量反應型量—效曲線,,,E,logC,,,,A,B,Emax,ED50,效能效價,,,A’,B’,有量反應和質(zhì)反應兩種。,,,二、量效

7、曲線,,效能（最大效應）：藥物所能產(chǎn)生的最大效應，反映藥物的內(nèi)在活性。,效價（效應強度）：藥物達到一定效應時所需的劑量，反映藥物與受體的親和力。所需劑量越小，效價越大。,,藥效學——量效關系,（二）質(zhì)反應型量—效關系,,,P,ED50 LD50,,,ED50(半數(shù)有效量)是使一半動物有效的劑量，表示藥效的效價。ED50的值越小，藥效越強。LD50(半數(shù)致死量)是使一半動物死亡的劑量，表明藥物毒性的效價.LD50的值

8、越小,毒性越大.,,安全性指標,治療指數(shù)(TI)＝LD50/ ED50 通常治療指數(shù)越大越安全。安全范圍=最小有效量與最小中毒量之間的劑量范圍。,,1、下表中,安全性最大的藥物是:( ) 藥物LD50(mg/Kg) ED50(mg/Kg) A 100 5 B 200 20 C 300 40 D 400

9、 80 E 500 100,,2.某藥的半數(shù)有效量(ED50)大,則說明該藥物:( )A 毒性大B 藥效強C 藥效弱D 毒性小E 安全性大,,3.甲藥的LD50比乙藥大,則說明:( )A 甲藥的毒性比乙藥大B 甲藥的作用比乙藥小C 甲藥的毒性比乙藥小D 甲藥的作用比乙藥大 E 甲藥的t1/2比乙藥長,,,4.幾種藥物相比較，藥物的LD50值愈大，則其：毒性愈大毒性愈小安全性愈

10、小安全性愈大治療指數(shù)愈高,四 藥物作用機制,（一）非特異性機制： 與理化性質(zhì)相關，與化學結(jié)構(gòu)關系不大。,（二）特異性機制：與化學結(jié)構(gòu)相關,參與或干擾細胞代謝：Fe2+、Vit D、Vit B12影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運：呋噻米、利血平影響酶活性：奧美拉唑、依那普利、解磷定影響細胞離子通道：硝苯地平、維拉帕米影響核酸代謝：磺胺嘧啶、環(huán)丙沙星影響免疫功能：環(huán)孢素、干擾素、胸腺素α1基因治療：人生長素、促紅細胞生

11、成素作用于受體：腎上腺素、阿托品,(三) 藥物作用的受體理論,（一）受體概念——存在于細胞膜上或細胞內(nèi)能與特定物質(zhì)（配體）結(jié)合并傳遞信息引起生物效應的細胞成分（蛋白組分）。受體類型：Ａ、細胞膜受體： Ｂ、細胞內(nèi)受體： C、細胞核受體：,藥物與受體結(jié)合的特性 高度特異性 高度親和力 可逆性

12、 飽和性,A. 藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應，必須具備兩個條件： ①親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。 ②內(nèi)在活性：藥物能產(chǎn)生效應的能力。,,,B. 將藥物分成三類：⑴完全激動藥(激動藥)：指藥物與受體有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性（效應力），它能興奮受體產(chǎn)生明顯效應。,⑵拮抗藥(受體阻斷藥)： 指藥物與受體親和力強，但沒有內(nèi)在活性，能阻斷激動劑和受體的結(jié)合，與激動劑有對抗作用。

13、,,⑶部分激動藥：指藥物與受體有親和力，但只有弱的內(nèi)在活性；當其單獨應用時，能產(chǎn)生較弱的激動劑效應；當與激動劑合用時，則對抗激動劑的作用，即削弱激動劑的效應。,二. 受體調(diào)節(jié)（受體數(shù)目變化的現(xiàn)象）⑴向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)目增多，親和力增加或效應力增強——受體超敏現(xiàn)象（長期應用拮抗藥） 。⑵向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)目減少，親和力減弱或效應力下降——受體脫敏現(xiàn)象。是耐受性成因之一（長期應用激動藥）。,藥效學——藥物與受體,藥物分類,藥效學,什

14、么叫量－效關系？表示藥物安全性有什么指標？是否藥物劑量越大效應就越強？何謂效價與效能？什么叫激動劑和拮抗劑？什么叫藥物的競爭性拮抗和非競爭性拮抗？,第2章 藥動學——藥物體內(nèi)過程: 吸收,吸收(absorption)指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。生物膜的結(jié)構(gòu)—脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),第二節(jié) 藥動學——藥物體內(nèi)過程: 吸收,單純擴散（大多數(shù)藥物） 被動轉(zhuǎn)運

15、 易化擴散 濾過擴散（膜孔擴散） （小分子水溶性藥物） 主動轉(zhuǎn)運,,藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式：,,藥物的轉(zhuǎn)運,第二節(jié) 藥動學——藥物體內(nèi)過程: 吸收,藥物通過

16、生物膜的能力： 1、取決于藥物脂溶性的大小：大則易吸收，小則相反。 2、取決于藥物的解離度：解離型（離子狀態(tài)）不易吸收，反之非解離型（分子狀態(tài)）則易吸收。,,3、取決于藥物分子量：分子量愈小的，愈容易通過細胞膜，則易吸收，大則相反。,第二節(jié) 藥動學——藥物體內(nèi)過程: 吸收,規(guī)律：分子量小、脂溶性大（解離度?。┑乃幬镌揭邹D(zhuǎn)運。,藥動學——藥物體內(nèi)過程:吸收,胃腸道給藥： 口服、舌下給藥、直腸給藥；首過消除——指藥物

17、經(jīng)過腸粘膜及肝臟時被部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥和直腸給藥無首過消除。 （首過效應、第一關卡效應、循環(huán)前消除）,,注射給藥：im、ih、 iv、iv.ggt 呼吸給藥：經(jīng)皮給藥：椎管內(nèi)給藥：,藥動學——藥物體內(nèi)過程:分布,分布(distribution)指藥物從血液進入組織的過程。,影響藥物在體內(nèi)分布的因素： ①藥物化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；,,,,②藥物的血漿蛋白結(jié)合率：非特異性可逆結(jié)合，結(jié)合型藥物暫時

18、失活（不能達到作用部位）.結(jié)合型藥物不能進行轉(zhuǎn)運、代謝和排泄，結(jié)合存在飽和和競爭性抑制現(xiàn)象；,,④藥物與組織的親和力；⑤細胞屏障：血腦屏障和胎盤屏障。③局部器官血流量：再分布——藥物從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移的過程；,藥動學——藥物體內(nèi)過程:生物轉(zhuǎn)化,生物轉(zhuǎn)化（metabolism)指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變。也稱為藥物代謝。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體混合功

19、能氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）。,,主要氧化酶為細胞色素P-450。其特點是專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響。,生物轉(zhuǎn)化,藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：,,藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： ①滅活 ②形成活性代謝物或產(chǎn)生毒性代謝物（活化）,肝藥酶誘導和抑制,肝藥酶誘導劑：能使肝藥酶活性增加的藥物。如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平.肝藥酶抑制劑：使肝藥酶活性降低的藥物。如氯霉素、異煙肼 .,藥動學——藥物體內(nèi)過程:排泄,1

20、、腎排泄：是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑。尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。,排泄 （excretion）是指藥物及其代謝物被排出體外的過程。,,意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。,藥動學——藥物體內(nèi)過程:排泄,２、膽汁排泄肝腸循環(huán)：指藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，藥物又被重吸收的過程。使藥

21、物作用的持續(xù)時間延長。３、其它排泄途經(jīng)：肺、腸道和汗腺等。,藥動學——藥物的速率過程,一、血藥濃度變化的時間過程 時量關系（時效關系） 時量曲線（時效曲線）,,藥動學——藥物的速率過程,藥動學——藥物的速率過程,二、藥動學的基本參數(shù)：,1.曲線下面積（AUC）： 坐標軸與時量曲線圍成的面積。,,,2.生物利用度：指藥物被機體吸收利用的程度和速度，用Ｆ表示

22、（Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％ ） ；Ａ：進入體循環(huán)的藥量，Ｄ：服藥劑量；影響因素：①藥物制劑?、谑走^消除。,藥動學——藥物的速率過程,3.表觀分布容積（Vd）：指一定量藥物在血漿與組織分布平衡后，按測得的血藥濃度計算該藥應占有的血漿容積。Vd＝A(mg)/C(mg/L）A:體內(nèi)藥物總量C:血漿與組織分布平衡后，按測得的血藥濃度,意義：,了解藥物分布的廣泛程度或組織中生物大分子結(jié)合程度。如一定量的藥物，Vd大時，血藥濃度低

23、，組織分布廣；Vd小時，血藥濃度高，組織中藥物少。,藥動學——藥物的速率過程,4.藥物消除動力學 (dC/dt= -kCn )一級動力學消除（恒比消除）：指單位時間內(nèi)藥量以恒定比例消除；血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比。,,零級動力學消除 （恒量消除）：指當體內(nèi)藥物過多時，機體以最大能力消除藥物，血中藥物消除速度與血藥濃度無關。其特點是①恒量消除②ｔ1/2不恒定③易蓄積中毒。,藥動學——藥物的速率過程,5. 血漿半衰期ｔ1/2：

24、指血藥濃度下降一半所需的時間。t1/2恒定，一次給藥后經(jīng)過５個t1/2體內(nèi)藥物基本消除。恒量給藥，經(jīng)過５個t1/2血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)濃度（Ｃss）。,,增加給藥劑量可相應增加血藥濃度，但不能縮短到達Ｃss所需的時間，也不能按比例延長藥物的消除時間。,6.血漿清除率（Cl）：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈。,藥動學——藥物的速率過程,等量等間隔多次給藥，若每天給藥總量不變，增加給藥次數(shù)可使血藥濃度峰值和谷值的波動減小，反之也然

25、。等量等間隔多次給藥后所達到的Css與給藥劑量成正比。恒速靜脈滴注給藥，血藥濃度不產(chǎn)生波動。按一個t1/2間隔給藥，首劑加倍可使血藥濃度立刻達到Css。,藥動學——藥物的速率過程,Thanks!,第四節(jié) 影響藥物作用的因素,一、機體方面的因素（一）年齡差異 對藥物的反應性、耐受性和器官功能與成人不同，故劑量與成年人不同?！駤胗變海焊鞣N生理功能及調(diào)節(jié)機制都不完善，年齡愈小與成人差別愈大，對藥物的處理能力差而敏感性高。因此

26、，兒童用藥量首先考慮體重的差異，通常根據(jù)年齡按成人劑量折算或體重計算藥量。對藥物的反應性、耐受性和器官功能與成人不同，故劑量與成年人不同2．性別婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。,●老年人：生理功能逐漸減退，調(diào)節(jié)機制逐漸減弱，對藥物處理能力遠不及年輕人。用藥劑量一般為成人劑量的2/3－1/2或3/4。（二）性別差異藥物反應一般無明顯的性別差異，但婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。如果

27、用藥不當，會導致嚴重的不良反應或藥源性疾病。尤其是性激素類藥物。,如在妊娠的最初三個月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物；臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進人乳汁。（三）遺傳異常 不同個體對藥物反應的差異受遺傳基因控制，遺傳變異可引起藥動學改變，并導致藥物效應發(fā)生量或質(zhì)的變化。 遺傳藥理學：是指研究遺傳因素影響藥物反應的科學。,,●藥物吸收和分布異常吸收障

28、礙：胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子，使維生素B12在腸內(nèi)不能吸收致惡性貧血。分布異常：組織中運鐵蛋白過飽和，使鐵蛋白在組織內(nèi)積蓄，皮膚出現(xiàn)色素沉著。 ●代謝過程異常 ●遺傳性高鐵血紅蛋白血癥此類病人因缺乏高鐵血紅蛋白還原酶而出現(xiàn)紫紺?！袼幬镆鹑苎载氀捎诩t細胞缺乏葡萄糖一6磷酸脫氫酶，可引起溶血。,（四）病理狀態(tài) 疾病可改變機體對藥物的敏感性和藥物的體內(nèi)過程，從而影響藥物的作用。（五）心理因素 使用藥物不僅要重視病人對

29、藥物的生理效應，而且要重視病人的心理效應。例如安慰劑效應。安慰劑是不含藥物成分、無藥理活性，外形似藥品的制劑。多為含乳糖、淀粉的片劑或含N.S.的注射劑。用于崇拜醫(yī)生、渴求治療的病人，能在心理上產(chǎn)生良效并呈希望的藥效。,（六）個體差異 指在條件相同或相似的情況下，大多數(shù)人對藥物的反應是相似的，但少數(shù)人卻有顯著的質(zhì)或量的差異。（七）營養(yǎng)因素,二、藥物方面的影響,（一）劑量和劑型的影響1．劑量：藥物劑量可決定藥物和機體組織相互

30、作用的濃度，因而在一定的范圍（最小有效量與最小中毒量之間的治療量范圍）內(nèi)，劑量愈大，藥物的濃度愈高，效應（作用）愈強；但超過一定的范圍，則可產(chǎn)生中毒甚至死亡。 2．劑型：同一種藥物的不同劑型，F(xiàn)往往不同。劑型的不同主要影響藥物的吸收與血藥的濃度，從而影響療效。（二）給藥途徑和反復用藥的影響,1．給藥途徑：不同給藥途徑對藥物的吸收、分布、代謝和排泄都有極大的影響，從而改變藥物作用的速度和強度，有時會改變藥物作用的性質(zhì)。主要與藥物吸收速

31、度和分布范圍發(fā)生改變有關。靜脈注射＞吸入＞肌內(nèi)注射＞皮下注射 ＞ 口服＞皮膚,2．給藥的時間和次數(shù)每日用藥的間隔時間和給藥次數(shù)，需要參考藥物的t1/2而定。若肝、腎功能不良，藥物的t1/2延長，給藥的時間間隔應調(diào)整，以免發(fā)生蓄積中毒。療程：為達到治療目的，通常需要連續(xù)用藥至一定時間，給藥持續(xù)時間稱為療程。療程的長短主要視疾病和病情而定，對大多數(shù)疾病來說，必須在癥狀好轉(zhuǎn)或病原體消滅后，才停止給藥。時間藥理學：研究生物體的晝夜節(jié)

32、律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程影響的科學。,3．反復用藥●耐受性： 病人對某藥的敏感性降低。 快速耐受性、交叉耐受性。●抗藥性（耐藥性）： 病原體或腫瘤細胞對藥物的敏 感性降低 。 ●藥物依賴性 ：指某些麻醉藥品或精神藥品，直接作 用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性

33、。 軀體依賴性：也稱生理依賴性（成癮性） 精神依賴性：也稱心理依賴性（習慣性）,（三）藥物相互作用兩種或多種藥物合用或先后序貫應用，引起藥物作用和效應的變化。1．藥動學方面● 妨礙藥物的吸收 如胃腸道pH改變、形成絡合物、影響胃排空和腸蠕動?！?競爭與血漿蛋白結(jié)合 ●影響藥物代謝●影響藥物排泄,2．藥效學方面（1）協(xié)同作用：合并用藥作用增加總稱協(xié)同作用。 ●相加作用：兩藥合用的效應是兩藥分別作

34、用的代數(shù)和，稱相加作用。 ●增強作用：兩藥合用的效應大于兩藥個別效應的代數(shù)和，稱增強作用。 ●增敏作用：是指一藥可使組織或受體對另一藥的敏感性增強，稱增敏作用。,（2） 拮抗作用 ：合并用藥效應減弱，兩藥合用的效應小于它們分別作用的總和 。 ●藥理性拮抗：當一藥物與特異性受體結(jié)合，阻止激動劑與其受體結(jié)合 ●生理性拮抗：兩個激動劑分別作用于生理作用相反的兩個特異性受體 ●生化性拮抗：如酶代