自身免疫病解讀

1、,標(biāo)題,落款,,第十八章 自身免疫病Autoimmune disease,一、概述二、誘發(fā)因素與機(jī)制三、損傷機(jī)制四、防治原則,自身免疫性疾病,一、概述二、誘發(fā)因素與機(jī)制三、損傷機(jī)制四、防治原則,自身免疫性疾病,一、概述,自身免疫(autoimmunity)：在免疫耐受狀態(tài)下，一定量的自身反應(yīng)性T細(xì)胞和自身抗體普遍存在于所有個(gè)體的外周免疫系統(tǒng)中，有利于協(xié)助清除衰老變性的自身成分，對維持免疫系統(tǒng)的自身免疫穩(wěn)定具有重要的生理學(xué)

2、意義。正常生理活動本質(zhì) 自身免疫應(yīng)答,一、概述,自身免疫病(autoimmune disease)：在某些內(nèi)因和外因誘發(fā)下，自身免疫耐受狀態(tài)被打破，持續(xù)遷延的自身免疫對自身抗原產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答，造成自身細(xì)胞破壞、組織損傷或功能異常，導(dǎo)致的臨床病癥。病理性疾病狀態(tài)本質(zhì) 自身免疫應(yīng)答,一、概述,自身免疫病基本特征,自身抗體和/或自身反應(yīng)性T細(xì)胞自身抗體/self-T造成組織損傷或功能障；病情的轉(zhuǎn)歸與自

3、身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)；應(yīng)用免疫治療劑有效病變組織中有Ig沉淀或淋巴細(xì)胞浸潤通過血清或淋巴細(xì)胞可以被動轉(zhuǎn)移疾?。粦?yīng)用自身抗原或自身抗體可復(fù)制出具有相似病理變化的動物模型,一、概述,自身免疫病分類,器官特異性IDDM、MS非器官特異性 (全身性)SLE、RA,一、概述,一、概述,自身免疫病分類(臨床科室)內(nèi)分泌科：I型糖尿?。患谞钕倌[(甲亢)和甲狀腺炎風(fēng)濕病科：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)血液科：過敏性

4、紫癲(自身免疫性血小板減少癥)消化內(nèi)科：乳糜瀉；潰結(jié)和惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎腎內(nèi)科：IgA腎??；痕瘡腎、糖尿病性腎病心內(nèi)科：風(fēng)心皮膚科：銀屑??；干燥綜合癥,一、概述二、誘發(fā)因素與機(jī)制三、損傷機(jī)制四、防治原則,自身免疫性疾病,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,(一) 誘發(fā)因素——抗原因素隱蔽抗原釋放免疫隔離部位(immunologically privileged site)是指腦、睪丸、眼睛和子宮等在個(gè)體發(fā)育中，因免疫隔離部位抗原

5、通常不進(jìn)入中樞淋巴器官，針對這些抗原的特異性T、B細(xì)胞未經(jīng)陰性選擇清除。當(dāng)因手術(shù)、外傷和感染等因素使這些抗原釋放時(shí)，誘發(fā)自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫性疾病。,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,(一) 誘發(fā)因素——抗原因素隱蔽抗原釋放,Immunologically privilleged sites,BrainEyeTestisUterus（Fetus）Hamster cheek pouch,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,自身抗原改變生物、物理、化學(xué)

6、因素使自身抗原發(fā)生改變，刺激自身免疫應(yīng)答。,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,分子模擬,微生物抗原,自身抗原,,,相似決定基(或交叉抗原),,感染,,激活自身應(yīng)答,,,,損傷,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,溶血性鏈球菌,腎小球基底膜、心肌內(nèi)膜,,急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病,,柯薩奇病毒,,胰島?細(xì)胞,,糖尿病,熱休克蛋白,,腎炎、慢活肝、SLE、心肌炎,分子模擬,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,分子模擬,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,表位擴(kuò)展免疫系統(tǒng)在對自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)

7、答過程中，誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加的現(xiàn)象稱為表位擴(kuò)展。所增加的表位是隱蔽表位。隱蔽表位特異性T、B細(xì)胞克隆未在中樞淋巴器官遭克隆清除。如RA、MS中觀察到表位擴(kuò)展的現(xiàn)象。,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,表位擴(kuò)展,抗原表位,,,優(yōu)勢表位隱蔽表位,初始接觸時(shí)后續(xù)免疫應(yīng)答中,激活免疫應(yīng)答,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,(一) 誘發(fā)因素——遺傳因素遺傳：某些補(bǔ)體成分編碼基因(清除免疫復(fù)合物)的缺陷、Fas/FasL基因(T細(xì)胞凋亡)缺陷和CTLA-4

8、(免疫調(diào)節(jié))的活性下降可導(dǎo)致自身免疫性疾病。許多自身免疫性疾病的易感性與MHC關(guān)聯(lián),二、誘發(fā)因素與機(jī)制,(一) 誘發(fā)因素——其他因素性別、年齡、環(huán)境,某些自身免疫性疾病發(fā)病率有顯著的性別差異(SLE，RA多發(fā)于女性，AS多發(fā)于男性)。老年人常見SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體,影響自身免疫病發(fā)病的主要因素,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,(二) 引起免疫耐受異常的機(jī)制清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆的異常胸腺或骨髓微環(huán)境基質(zhì)

9、細(xì)胞缺陷?陰性選擇障礙?自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞清除異常,免疫忽視的突破免疫忽視(immunological ignorance)是指對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 微生物感染微生物Ag激活DC→提呈自身Ag→激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞→AID多克隆刺激劑細(xì)菌超抗原多克隆激活耐受性Th→輔助信號→活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞→AID,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,淋巴細(xì)胞多克隆激活一些微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴細(xì)胞(自身反應(yīng)性B細(xì)胞)

10、。EB病毒?自身抗體(抗T細(xì)胞抗體、抗B細(xì)胞抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子等)AIDS ?抗RBC抗體、抗PLT抗體,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡障礙AICD相關(guān)基因缺陷。Fas、FasL基因突變?AICD障礙?自身反應(yīng)性T/B增殖失控?系統(tǒng)性自身免疫綜合征,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的異常Treg的免疫抑制功能異常。,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,MHCII類分子表達(dá)的異常非抗原提呈細(xì)胞表達(dá)出較高水平的MHCII，將

11、自身抗原提呈給自身反應(yīng)性T細(xì)胞。例：IFN-γ促胰島β細(xì)胞表達(dá)MHC II→IDDM,二、誘發(fā)因素與機(jī)制,一、概述二、誘發(fā)因素與機(jī)制三、損傷機(jī)制四、防治原則,自身免疫性疾病,三、損傷機(jī)制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體直接介導(dǎo)細(xì)胞破壞補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)補(bǔ)體和抗體的調(diào)理作用ADCC嗜中性粒細(xì)胞的破壞細(xì)胞作用常見疾?。鹤陨砻庖咝匀苎载氀⒀“鍦p少性紫癜、血型不合引起的輸血反應(yīng),三、損傷機(jī)制,自身抗體介

12、導(dǎo)的組織損傷,自身抗體直接介導(dǎo)細(xì)胞破壞自身抗體識別并結(jié)合細(xì)胞膜上的抗原→激活補(bǔ)體系統(tǒng)→膜表面形成復(fù)合物→破壞細(xì)胞；結(jié)合自身抗體的細(xì)胞循環(huán)到脾臟時(shí)→被表達(dá)Fc受體的吞噬細(xì)胞清除；自身抗體包被的細(xì)胞被自然殺傷細(xì)胞（NK）→抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）殺傷；自身抗體包被的細(xì)胞→激活補(bǔ)體系統(tǒng)→招募中性粒細(xì)胞到達(dá)發(fā)生反應(yīng)的局部→釋放酶和介質(zhì)引起細(xì)胞損傷。,三、損傷機(jī)制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體直接介導(dǎo)細(xì)胞破壞,三

13、、損傷機(jī)制,自身免疫性血細(xì)胞減少癥的發(fā)生機(jī)制,三、損傷機(jī)制,特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點(diǎn),三、損傷機(jī)制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體介導(dǎo)的細(xì)胞功能異常 抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過度刺激器官功能(如Graves病)阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能(如重癥肌無力),三、損傷機(jī)制,刺激性自身抗體(Graves 病),激動型——毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。貉逯嗅槍Υ偌谞钕偌に厥荏w（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），

14、與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。,三、損傷機(jī)制,甲狀腺激素調(diào)節(jié)性產(chǎn)生,甲狀腺激素不受調(diào)節(jié)地 過度性產(chǎn)生,刺激性自身抗體(Graves 病),三、損傷機(jī)制,抑制性自身抗體 (重癥肌無力),阻斷型——重癥肌無力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對運(yùn)動神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無

15、力。,三、損傷機(jī)制,重癥肌無力*抗乙酰膽堿受體抗體(抑制性自身抗體),三、損傷機(jī)制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體與自身抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種抗DNA和組蛋白的自身抗體，或抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。,三、損傷機(jī)制,自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的病理損傷,CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子實(shí)驗(yàn)

16、性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)人類的多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制和EAE相似CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷效應(yīng)胰島素依賴型糖尿病,三、損傷機(jī)制,自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的病理損傷,實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）由CD4+Th1介導(dǎo)，人類的多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制和EAE相似。胰島素依賴型糖尿病由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)。,一、概述二、病因與發(fā)病機(jī)制三、損傷機(jī)制四、防治原則,自身免疫性疾病,四、防治原則,去除引起免疫耐受異常的因素預(yù)防和控制

17、微生物感染謹(jǐn)慎使用改變細(xì)胞抗原結(jié)構(gòu)藥物,四、防治原則,抑制對自身抗原的免疫應(yīng)答應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢素A、FK-506：抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂應(yīng)用CK、CKR的抗體或阻斷劑抗TNF-?抗體IL-1受體拮抗蛋白(IL-1Ra)應(yīng)用抗免疫應(yīng)答細(xì)胞表面分子抗體抗II類分子→APC抗CD3/CD4/TCR →T細(xì)胞抗BCR(AID) →B細(xì)胞,四、防治原則,重建對自身抗原的特異性免疫耐受通過口