actl病例討論 ppt課件

1、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)1例,2015-10-22,病例資料,王XX，男，60歲主訴：左頸部腫物半年余入院時(shí)間：2015-08-22既往史：體健,緣于半年前無意中發(fā)現(xiàn)左頸部多個(gè)腫物，約鵪鶉蛋大小，活動(dòng)度尚可，輕度疼痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查彩超示左頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，未診治，后腫物逐漸增大至雞蛋大小。3周前于吉大一院查彩超示雙側(cè)頸部可探及多個(gè)橢圓形淋巴結(jié)回聲，右側(cè)較大17×7mm，左側(cè)較大22×8

2、mm，皮髓界限不清；雙側(cè)腹股溝可探及多個(gè)橢圓形淋巴結(jié)回聲，右側(cè)較大14×7mm，左側(cè)較大25×13mm，皮髓界限欠清。,現(xiàn)病史,肺CT示左側(cè)舌葉、右肺中葉及下葉可見少許條片狀高密度影，界欠清；雙肺上葉可見條片狀高密度影及結(jié)節(jié)狀鈣化影，鄰近胸膜牽拉；右肺中葉、左肺下葉可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀高密度影，大小約0.4-0.6cm；縱隔內(nèi)見略大淋巴結(jié)影。鼻咽鏡提示左側(cè)聲帶麻痹。,現(xiàn)病史,于吉大二院行左頸部腫物穿刺取病理，并北京友誼

3、醫(yī)院病理科會(huì)診，結(jié)合回報(bào)為非霍奇金T細(xì)胞淋巴瘤，考慮為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤或外周T細(xì)胞淋巴瘤。近3日腫物增大明顯，并牽拉痛，現(xiàn)為繼續(xù)診治入我科。病程中伴盜汗，無發(fā)熱、咳嗽及咳痰，無頭暈、頭痛，無吞咽困難，無聲音嘶啞，飲食睡眠尚可，二便如常，體重?zé)o明顯變化。,現(xiàn)病史,左頸部可觸及7×7cm大小腫物，活動(dòng)度欠佳，質(zhì)韌，壓痛陽性，表面皮溫增高；右頸部可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，較大者2.0×1.5cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度尚

4、可，無壓痛，與周圍組織界限清楚；雙側(cè)腹股溝可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，較大者2.0×1.0cm，性質(zhì)同右頸部腫物,入院陽性查體,輔助檢查,血常規(guī)：WBC、Hb、Plt正常血LDH：185 IU/LB2微球蛋白：2760ug/L常規(guī)免疫：陰性 骨髓象：正常血IgG 18.1g/L IgA 4.13g/L心電圖：正常 心功能：70%,,,,輔助檢查,左頸部腫物穿刺病理： 【鏡下】可見少量濾泡

5、樣結(jié)構(gòu)殘留，濾泡間區(qū)間質(zhì)血管明顯增生伴多形性細(xì)胞浸潤，為大量的中小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和少許嗜酸性粒細(xì)胞，可見部分胞漿中等、淡染或空亮的細(xì)胞灶性聚集。,輔助檢查,左頸部腫物穿刺病理： 【免疫組化】吉大二院病理科：CD21及 CD23（不規(guī)則FDC網(wǎng)） CD20（-）CD3（+）CD79a（-）CD2(+) CD5（+）CD10（-）Bcl-6（+）Mum-1(-) Ki67（+）30-40% 友誼醫(yī)院補(bǔ)充：PD-1（+

6、）、CXCL-13（+）、EBER（+，2個(gè)/HPF）【病理診斷】非霍奇金血管免疫母細(xì)胞性T細(xì) 胞淋巴瘤,輔助檢查,PET-CT：口咽部淋巴環(huán)左側(cè)淋巴結(jié)腫大，異常高攝取，suv9.5，攝取范圍1.6×1.4cm；左頸部胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)腫大，最大者約2.6×1.8×6.6cm大小，中心液化壞死，異常高攝取，suv4.8-10.7；雙側(cè)鎖骨上多個(gè)淋巴結(jié)異常攝取，以右側(cè)為多，suv4.1；雙側(cè)肺

7、門呈對(duì)稱性淋巴結(jié)異常攝取，suv4.8-6.6，CT上淋巴結(jié)無一定形態(tài)，密度高，僅見左側(cè)肺動(dòng)脈旁2個(gè)淋巴結(jié)，密度相對(duì)較低，異常攝取，suv6.6-8.6；雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大并異常攝取，suv2.6-6.1，最大者2.0×1.0cm；雙肺上葉尖后段斑點(diǎn)狀及條索狀高密度，邊界清楚，未見濃聚，其他肺野散在多發(fā)粟粒樣陰影，左肺下葉后基底段胸膜下2個(gè)小結(jié)節(jié)灶，未見攝取。,診斷：,病理診斷：非霍奇金血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤分期：I

8、VE 分組：B IPI：2 aaIPI：1 PIT：0臨床診斷： 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤IVE期B組 （低中危）,,,,,,思考1：,血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤是一種怎樣類型的淋巴瘤？IPI評(píng)分系統(tǒng)能否全面評(píng)估其預(yù)后？,是一種系統(tǒng)性的外周T細(xì)胞淋巴瘤以淋巴結(jié)內(nèi)多形性細(xì)胞浸潤，伴有明顯的分支狀高內(nèi)皮小

9、靜脈和濾泡樹突細(xì)胞增生為特點(diǎn)其瘤細(xì)胞起源于CD4+的濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞。,Angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL),Angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL),A rare subtype of PTCL 1–2 % of NHL and 15–20 % of PTCL. median age＞60 male predominance（1.7

10、:1）,1.Mourad N, Mounier N, Brière J, Raffoux E, Delmer A, Feller A,et al. Clinical, biologic, and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lym

11、phomes de l’Adulte (GELA) trials.Blood. 2008;111:4463–70.2.Rüdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, Armitage JO, Diebold J, MacLennan KA, et al. Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma)

12、: results from the Non-Hodgkin’sLymphoma Classification Project. Ann Oncol. 2002;13:140–9.,AITL,Positive for CD2, CD3, CD4, CD10, CXCL-13 and PD1, indicating that AITL derives from a follicular helper T-cellTCR gr + i

13、n 80–90 % patients Ig gr + in 10 % patients EBV + B-cell clones,3.de Leval L, Rickman DS, Thielen C, Reynies Ad, Huang YL,Delsol G, et al. The gene expression profile of nodal peripheralT-cell lymphoma demonstrat

14、es a molecular link between angio-munoblastic T-cell lymphoma (AITL) and follicular helper T(TFH) cells. Blood. 2007;109:4952–63.4. Attygalle A, Al-Jehani R, Diss TC, Munson P, Liu H, Du MQ,et al. Neoplastic T cells in

15、 angioimmunoblastic T-cell lymphomaexpress CD10. Blood. 2002;99:627–33.5. Dupuis J, Boye K, Martin N, Copie-Bergman C, Plonquet A,Fabiani B, et al. Expression of CXCL13 by neoplastic cells inangioimmunoblastic T-cell l

16、ymphoma (AITL): a new diagnostic marker providing evidence that AITL derives from follicularhelper T cells. Am J Surg Pathol. 2006;30:490–4.6. Dorfman DM, Brown JA, Shahsafaei A, Freeman GJ. Pro-grammed death-1 (PD-1)

17、is a marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Am JSurg Pathol. 2006;30:802–10.7. Federico M, Rudiger T, Bellei M, Nathwani BN, Luminari S,Coiffier B, et al. Clinicopathologic

18、 characteristics of angioimmu-noblastic T-cell lymphoma:analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol. 2013;31:240–6,Autoimmune phenomena: hemolytic anemia rheumatoid factor

19、 several types of autoantibodies Polyclonal hypergammaglobulinemia is present in approximately half of the patients .,AITL,8. Frizzera G, Moran EM, Rappaport H. Angio-immunoblastic lymphadenopathy with dysprotein

20、aemia. Lancet. 1974;1:1070–3.,Treatment including : steroids cytotoxic chemotherapy immunomodulatorsClinical course is aggressive Poor prognosismedian survival＜3y after chemot

21、herapy,AITL,9. Siegert W, Agthe A, Griesser H, Schwerdtfeger R, BrittingerG, Engelhard M, et al. Treatment of angioimmunoblastic lym-phadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisonewith or without the COPBLAM/IM

22、VP-16 regimen. A multi-center study. Kiel Lymphoma Study Group. Ann Intern Med.1992;117:364–70.10. Siegert W, Nerl C, Meuthen I, Zahn T, Brack N, Lennert K, et al.Recombinant human interferon-alpha in the treatment of a

23、ngio-immunoblastic lymphadenopathy:results in 12 patients. Leuke-ia. 1991;5:892–5.,,Patients and methods,Case：56（2004.01~2011.11） Clinical data：age, sex, B symptoms, IPI ,PIT , Ann Arbor stage at diagnosis, sites of e

24、xtranodal involvementLaboratory data:Coombs test, complete blood counts, gamma globulins,LDH, total protein, albumin, sIL2receptor (sIL2R), β2-M and CRP levels,Patients and methods,Treatment data : type of

25、initial therapy date of initial therapy response and salvage therapy details of progression or relapse survival status cause of deathOSPFS,Result,,,

26、,,,Result,,,,,Result,,Result,,,,,,Result-biological,,,附加的X染色體,,Result - treatment,95 %:53 case chemotherapy containing anthracycline2%: 1 case chemotherapy without anthracycline 3%: 2 case received immunosuppressiv

27、e therapy with cyclosporine and prednisolone 7%: 4 case received High-dose chemotherapy with ASCT 3/4 was part of the initial treatment 1/4 with refractory disease,48 %(27/56) achieved CR

28、or CR unconfirmed after initial therapy. The median follow-up time in surviving patients was 41.0 months (range 1.6–83.9 months).,Result - outcome,Result - outcome,,Result - outcome,25 (45 %) deaths;patients died fro

29、m lymphoma (38 %), or infection (6 %).,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,In this study, five factors (age, fever, PS, anemia and hypoalbuminemia) were identified as the prognostic factors of OS Only two factors (serum LDH and sIL2R

30、)were identified as the prognostic factors of PFS.,,From these results, we think that the factors related to the tumor burden and tumor activity may influence PFS, and many other factors including age, PS and general con

31、dition may influence OS.,思考1：,血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤是一種怎樣類型的淋巴瘤？IPI評(píng)分系統(tǒng)能否全面評(píng)估其預(yù)后？,,,,,,,思考2：,下一步治療如何選擇？該選用何種化療方案？強(qiáng)化療方案or標(biāo)準(zhǔn)方案？目前治療進(jìn)展？,NCCN指南,,,NCCN指南,,,,,查閱文獻(xiàn)：,查閱文獻(xiàn)：,傳統(tǒng)化療靶向治療免疫調(diào)節(jié)劑造血干細(xì)胞移植,傳統(tǒng)化療,DSHNHL CHOP

32、 28case 6-8cycles 43.8m CHOPE Results：3y EFS 50%；3y OS 75% young：CHOPE better 3y OR and EFS CHOPE~~CHOP 3y OS

33、 old：CHOP-21 better but P＞0.5,,ACVBP、Hyper-CVAD P＞0.5 in OS CHOP、CHOPE,傳統(tǒng)化療,CHOP/CHOP樣ORR~60%，CCR＜50％，MST<3y 復(fù)發(fā)率較高,且使用過程中心臟毒性多見,僅適用于一般

34、情況及心功能良好,年輕的患者。,傳統(tǒng)化療,EPOCHCR 35. 7%, PR 28. 6%,ORR 64. 2%2y OS 42. 1%多藥聯(lián)合,粒細(xì)胞和血小板下降發(fā)生率較高,致少數(shù)患者不能如期化療,給治療帶來不便。,傳統(tǒng)化療,CAOLD 18 cases refractory and relapsed：ORR 77. 7%, CR 44. 4%, PR 33. 3%。 此方案對(duì)于難治復(fù)發(fā)性 AITL 效果較好適用

35、于一般情況差、復(fù)發(fā)或難治患者因 L-ASP 使用中可見過敏反應(yīng)及肝功能損害,使用前需皮試,用藥期間應(yīng)定期復(fù)查肝功能,在過敏及肝功能異常者中的使用存在局限性。,傳統(tǒng)化療,GEM-PYim 10 cases ： CR 50%，PR 40%此方案對(duì)預(yù)后較差的早期進(jìn)展或復(fù)發(fā)性HL及NHL 有較好效果。 許多回顧性研究分析顯示了 GEM-P 對(duì)于不良預(yù)后的 PTCL 患者有效，毒副作用可控，方便管理,使得 GEM-P 成為一項(xiàng)廣泛研究的

36、方法,適用于一般情況較差,無法耐受上述化療的患者。,傳統(tǒng)化療,靶向治療,貝伐珠單抗是一種重組的人類單克隆 IgG1 抗體,通過抑制人類 VEGF 的生物學(xué)活性而起作用。 它結(jié)合 VEGF 并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt -1 和 KDR)結(jié)合。,靶向治療,貝伐珠單抗 有報(bào)道一例經(jīng) CHOP 方案治療后的 AITL,獲得 3 個(gè)月的短暫緩解后復(fù)發(fā)。 此時(shí)予以貝伐單抗治療后臨床癥狀明顯緩解,并在治療 3個(gè)月后得到了 CR,持續(xù)

37、了 10 個(gè)月 。,利妥昔單抗是一種鼠/ 人嵌合單克隆 IgG 抗體,它通過與細(xì)胞膜上的 CD20 抗原特異性結(jié)合發(fā)揮作用。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴細(xì)胞,但在造血干細(xì)胞、后 B 細(xì)胞、正常血漿細(xì)胞或其他正常組織中不存在。,靶向治療,利妥昔單抗Delfau-Larue 等分析了25 例 AITL 患者應(yīng)用美羅華聯(lián)合CHOP 方案化療,8 周期后 CR 為 44%,2 年P(guān)FS 為 42%,ORR 為 62%,,靶

38、向治療,阿倫單抗為人源化抗 CD52 單抗CD52 是表達(dá)于細(xì)胞表面的糖化蛋白,存在于淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等表面,阿倫單抗與 CD52 的靶細(xì)胞結(jié)合后,通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡等機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,靶向治療,阿倫單抗Kim 等將阿倫單抗聯(lián)合 CHOP 方案 治 療 初 治 的 PTCL, ORR 達(dá) 80%, 其 中CR65% ,說明阿倫單抗對(duì)于初治及復(fù)發(fā)難治性的 PTCL 療效均肯定。

39、,靶向治療,Zanolimumab人源抗 CD4 抗體,通過抑制 T細(xì)胞受體,最終致 CD4+T 細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。CD4 表達(dá)于 PTCL 和皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(CTCL) 細(xì)胞表面。,靶向治療,Zanolimumab 一項(xiàng)包含 21 例 PTCL 的二期臨床研究顯示,復(fù)發(fā)或難治性 PTCL 在使用 Zanolimumab 治療 12 周后,ORR 24%,其中 CR 12%,其中 AITL 患者 9 例,3

40、例達(dá)有效,OR 達(dá) 33%。主要的副反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛等,發(fā)生率低,故可為 CD4+的 ATIL 患者治療復(fù)發(fā)后提供一種新的治療方法。,靶向治療,Siplizumab人源性抗 CD2 單抗 CD2 表達(dá)于 T 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面,CD2 單抗通過影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及淋巴細(xì)胞黏附運(yùn)動(dòng)而表現(xiàn)抗腫瘤活性。 有學(xué)者報(bào)道16 例大顆粒淋巴細(xì)胞白血病患者使用 Siplizumab 治療僅 1 周期后,有 18. 8% 患者達(dá)到 PR,

41、主要副反應(yīng)為 EBV 激活相關(guān)感染,發(fā)生率約 13%。 其在AITL 中的應(yīng)用有待臨床進(jìn)一步研究。,靶向治療,Mogamulizumab為抗 CC 趨化因子受體 4(CCR4)單克隆抗體CCR4 表達(dá)于 T 細(xì)胞淋巴瘤,包括成人 T 細(xì)胞白血病淋巴瘤和非特異型外周 T 細(xì)胞淋巴瘤。,靶向治療,Mogamulizumab一項(xiàng)包含 45 例難治或復(fù)發(fā)性淋巴瘤(其中 PTCL29 例,CTCL8 例) 的二期臨床研究顯示,使用 Mog

42、amulizumab 后 ORR 為 35%,其中 CR 為 14% 。 故Mogamulizumab 可用于治療復(fù)發(fā)或難治性 CCR4 陽性的 T 細(xì)胞性淋巴瘤。 主要副反應(yīng)為淋巴瘤細(xì)胞減少,粒細(xì)胞減少,帶狀皰疹及輸液反應(yīng)。,靶向治療,其他靶向藥物包括組蛋白去乙酰酶抑制劑(HDAC 抑制劑)Zolinza,SAHA 和 Depsipeptide, Brentuximab, Daclizumab蛋白酶體抑制劑 Velcade

43、mTOR 抑制劑Tesirolimes 等,靶向治療,免疫調(diào)節(jié)劑,環(huán)孢素(CsA)沙利度胺來那度胺(雷利度胺),造血干細(xì)胞移植,ASCT歐洲骨髓移植組織2008年回顧性多中心研究評(píng)估了大劑量化療聯(lián)合ASCT在AILT的療效146例接受ASCT中位年齡52歲(19～72)移植時(shí)49例為首次CR，52例為PR，其他為復(fù)發(fā)難治病例,ASCT預(yù)處理：BEAM中位隨訪時(shí)間：31m(3～174m)，95例(65％)患者生存，5

44、1例(35％)患者死亡，其中42例死于疾病進(jìn)展，9例死于治療相關(guān)毒性1年和2年累計(jì)非復(fù)發(fā)死亡率分別為5％和7％，OS分別為67％和59％，顯示大劑量化療聯(lián)合ASCT為AITL患者長期無病生存提供了可能，早期行ASCT有助于獲得最佳的治療效果,造血干細(xì)胞移植,allo-HSCTKyriakou et 1998.01~2005.12 45例 行allo-HSCT的AILT患者中位年齡為48歲(23—68)其中11例為自體

45、造血干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)患者全部患者中25例進(jìn)行了清髓性移植，20例為減低強(qiáng)度的移植HLA配型相合26例，19例為HLA不全相合,造血干細(xì)胞移植,allo-HSCT結(jié)果：2年和3年P(guān)FS和OS率分別為62％和53％、66％和64％提示異基因造血干細(xì)胞移植是有效治療AILT的選擇。 但因研究較少且極易發(fā)生移植免疫反應(yīng),目前主張除非患者骨髓有明顯的腫瘤細(xì)胞侵犯,一般情況下不主張實(shí)施異基因移植。,造血干細(xì)胞移植,治療經(jīng)過,【CHOPE

46、】潑尼松 100mg d1-5 qd po 環(huán)磷酰胺 1000mg d1 qd iv 長春新堿 2mg d1 qd iv 表柔比星 60mg d1、2 qd iv 依托泊苷 100mg d1-3

47、 qd iv化療過程順利，無明顯不良反應(yīng)化療間歇出現(xiàn)IV度骨髓抑制，白細(xì)胞0.6×10~9/L、血小板46×10~9/L，升白、升血小板1周后血象升至正常。,療效：,盜汗消失左頸部腫物明顯縮小，大小約3×3cm右頸部及雙側(cè)腹股溝未觸及腫大淋巴結(jié),,,,,討論問題：,AITL為高度侵襲性淋巴瘤，預(yù)后差，患者第1療程化療后出現(xiàn)4度骨髓抑制，第2療程是否需要調(diào)整化療方案？減量？,第2療程,【CH

48、OPE】潑尼松 100mg d1-5 qd po 環(huán)磷酰胺 1000mg d1 qd iv 長春新堿 2mg d1 qd iv 表柔比星 60mg d1 qd iv 依托泊苷 100mg d1-

49、3 qd iv化療過程順利，無明顯不良反應(yīng)左頸部腫大淋巴結(jié)縮小至1.5×1.5cm,第3療程后,左頸部可觸及3-4個(gè)淋巴結(jié)，大小0.7×0.6cm；右頸部未見腫大淋巴結(jié)。PR,討論問題：,化療結(jié)束后若病情評(píng)估CR，是否需要維持治療？如果需要，應(yīng)用何種藥物維持？,Case 2,女性，56歲發(fā)現(xiàn)脾占位7月余，脾切除術(shù)后近6月入院。術(shù)后病理：北京友誼醫(yī)院周小鴿教授）：脾臟非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，生發(fā)中

50、心來源。免疫組化：CD20(+) CD5(-) Pax-5(+) CD3(-) S-100(-) Vim(±) CK(-) Bcl-2(+) CD43(散在+) CD10(+) CD21(+) Mum-1(散在+) CD23(-) Bcl-6(散在+) Ki-67(60%+)。PET-CT：淋巴瘤脾臟切除術(shù)后：雙側(cè)腋窩、后腹膜、腸系膜間多發(fā)淋巴瘤浸潤。,臨床診斷： 非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（生發(fā)中心來源）