三體生化指標(biāo)的無創(chuàng)篩查

1、21三體生化指標(biāo)無創(chuàng)產(chǎn)前篩查,我國出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%；每年新增出生缺陷約90萬例，出生時(shí)臨床明顯可見的出生缺陷約25萬例；先天性心臟病超過13萬例，神經(jīng)管缺陷約1.8萬例，唇裂和腭裂約2.3萬例，先天性聽力障礙約3.5萬例，唐氏綜合征2.3萬-2.5萬例，先天性甲狀腺功能低下癥7600多例，苯丙酮尿癥1200多例。,中國出生缺陷發(fā)生現(xiàn)狀,中國出生缺陷防治報(bào)告（2012）,出生缺陷疾病負(fù)擔(dān)巨大。據(jù)2003年測算，我國

2、每年新出生的唐氏綜合征生命周期的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過100億元，新發(fā)先天性心臟病生命周期的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過126億元。因病返貧、因病致貧現(xiàn)象突出。嚴(yán)重影響兒童的生命和生活質(zhì)量，給家庭帶來沉重精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是導(dǎo)致我國人口潛在壽命損失的重要原因。,中國出生缺陷發(fā)生現(xiàn)狀,中國出生缺陷防治報(bào)告（2012）,出生缺陷的預(yù)防,一級(jí)預(yù)防（防止出生缺陷發(fā)生）,一級(jí)預(yù)防也就是病因預(yù)防,是病因還沒有發(fā)揮作用之前所做的病因阻。,二級(jí)預(yù)防（減少缺陷兒出生

3、）,對(duì)孕早期疑有不良因素的婦女，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前咨詢；產(chǎn)前篩查；產(chǎn)前診斷；產(chǎn)前超聲篩查和診斷；胎兒鏡檢查等；一旦確診，則及時(shí)處理，必要時(shí)應(yīng)行宮內(nèi)治療或終止妊娠；以減少缺陷兒的出生。 產(chǎn)前篩查（形態(tài)結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)管缺陷、染色體病、基因、致畸因子）； 產(chǎn)前診斷（絨毛、羊水、臍血等）； 宮內(nèi)治療；終止妊娠。,三級(jí)預(yù)防(出生缺陷的干預(yù)和治療),新生兒護(hù)理、新生兒疾病篩查、新生兒疾病早期診斷、內(nèi)外科治療,唐氏綜

4、合征(DS),,,標(biāo)準(zhǔn)型:占95%, 47，xx(xy)，+21,唐氏綜合征(DS),易位型:約占3%，呈散發(fā)或家族性發(fā)生,唐氏綜合征(DS),嵌合型:約占2%，46,xx(xy)/47,xx(xy),+21,檢出率和假陽性率是評(píng)價(jià)一個(gè)診斷體系的兩個(gè)最重要指標(biāo)。檢出率（DR）：唐氏兒妊娠中篩查呈陽性結(jié)果的比例，檢出率（靈敏度）=a/a+b。假陽性率（FHR)：非唐氏兒妊娠中篩查呈陽性的比例，假陽性率=c/c+d。,DS產(chǎn)前篩查兩個(gè)

5、重要參數(shù),正常妊娠,唐氏妊娠,,1. AFP（甲胎蛋白） 2. hCG、β-hCG（血清人絨毛膜促性腺激素） 3. uE3（非結(jié)合雌三醇） 4. PAPP-A（妊娠相關(guān)血漿蛋白A） 5. 抑制素A（Inhibin A） 6. 胎兒頸后透明帶（NT）,DS血清學(xué)無創(chuàng)產(chǎn)前篩查常用標(biāo)記物,一、時(shí)間范圍:早孕10-13孕周,中孕14-20孕周。二、血清學(xué)產(chǎn)前篩查是根據(jù)單胎自然妊娠的生化指標(biāo) 而確定的MOM值。И

6、708; ①雙胎自然妊娠需做相應(yīng)的校正。􀂄 ②輔助生育妊娠者涉及激素應(yīng)用等，目前，尚無 足夠證據(jù)，無法列入標(biāo)準(zhǔn)，如進(jìn)行知情同意后 孕婦愿意接受篩查可以參與。,血清學(xué)產(chǎn)前篩查范圍的確定,各種篩查指標(biāo)如單獨(dú)使用,大多存在著檢出率低、假陽性率高等問題。􀂇 目前使用的篩查策略多為同時(shí)選用幾種生化指標(biāo)進(jìn)行篩查,再結(jié)合孕婦的相關(guān)信息(包括年齡、孕周、體重等)綜合計(jì)算擬患風(fēng)

7、險(xiǎn)率。􀂇 早孕聯(lián)合篩查;中孕聯(lián)合篩查；整合篩查；序貫篩查（獨(dú)立、階段、酌情序貫篩查）,唐氏征篩查策略,一、早孕聯(lián)合篩查主要使用游離fβhCG、PAPP-A和超 聲NT指標(biāo)。檢出率為79-84％（5%FHR）。二、其檢出率高于中孕二聯(lián)和三聯(lián)法,與孕中期四聯(lián) 篩查的效率相似。三、早孕聯(lián)合篩查策略的應(yīng)用在提高篩查敏感性的同 時(shí),對(duì)于篩查陽性孕婦,可在孕早期通過絨毛染色 體分析得

8、到確診,以便及時(shí)終止妊娠。􀂄,早孕聯(lián)合篩查,一、中孕二聯(lián)篩查(AFP+fβhCG/hCG)，在5%的假陽性率時(shí)， 檢出率約為56-61%。二、孕中期三聯(lián)篩查為（AFP+fβhCG/hCG+uE3），在5%的假 陽性率時(shí)，檢出率約為65-75%。三、孕中期四聯(lián)篩查法在原有三聯(lián)基礎(chǔ)上加Inhibin–A，在 5%假陽性率時(shí)，檢出率為75-81%。􀂄,中孕聯(lián)合篩查,篩查策略

9、 檢出率早孕聯(lián)合篩查（NT+PAPP-A+fßhCG） 79-84％中孕二聯(lián)篩查（hCG或fßhCG+AFP） 56-61％中孕三聯(lián)篩查（hCG或fßhCG+AFP+uE3） 65-75％中孕四聯(lián)篩查（hCG或fßhCG+AFP+uE3+Inhibin

10、A） 75-81％,不同篩查方式檢出率比較（5％FHR）,一、整合篩查實(shí)質(zhì)上采用的是一種以孕婦年齡為基礎(chǔ) 的早、中孕聯(lián)合篩查策略,檢測指標(biāo)包括：早孕 期的NT、PAPP-A、free-β-hCG/hCG和中孕期的 AFP、uE3、free-β-hCG/hCG、inhibin-A。二、待完成早孕篩查后并不將風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果告知孕婦,而 是等到中孕篩查結(jié)束后,綜合早、中孕篩查結(jié)果 計(jì)算出一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)值,

11、再告知孕婦,決定是否進(jìn)行產(chǎn) 前診斷。,整合篩查,一、整合篩查雖然具有較高的檢出率,但所有的孕婦均參 加早孕期和中孕期的篩查,將使成本提高。二、對(duì)大多數(shù)早孕篩查低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦來說,她們并不能從 繼續(xù)參加中孕篩查中獲益;而那些已被確認(rèn)為早孕高 風(fēng)險(xiǎn)的孕婦需要等到中孕篩查后才能接受產(chǎn)前診斷, 會(huì)增加她們終止妊娠時(shí)的痛苦。三、整合篩查策略中孕婦等待報(bào)告的時(shí)間相對(duì)較長(從孕 早期至孕中期篩查結(jié)

12、束),可能會(huì)增加她們的焦慮情緒。,整合篩查優(yōu)缺點(diǎn),序貫篩查分為：獨(dú)立序貫篩查 階段序貫篩查 酌情序貫篩查。,序貫篩查,一、獨(dú)立序貫篩查將分別計(jì)算每個(gè)孕婦早孕期和中孕 期的篩查風(fēng)險(xiǎn)值，得到兩份獨(dú)立報(bào)告。由于該法 缺乏對(duì)早、中孕期信息的整合,而具有較高的篩 查陽性率和假陽性率。􀂄 二、獨(dú)立序貫篩查的檢出率可

13、高達(dá)98%，但其篩查的 假陽性率也高達(dá)17%。,獨(dú)立序貫篩查,階段序貫篩查在一定程度上修正了獨(dú)立序貫篩查的缺點(diǎn),孕婦在接受早孕期篩查后，即被告知檢測結(jié)果,然后再接受中孕期的篩查,最后將早、中孕的篩查結(jié)果相結(jié)合計(jì)算出一個(gè)綜合的篩查風(fēng)險(xiǎn)值。􀁺,階段序貫篩查,一、在臨床應(yīng)用中,一些孕婦并不能完成整個(gè)篩查過程。 在早孕即被告知高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦通常希望盡快進(jìn)行產(chǎn) 前診斷,不愿再等中孕的篩查結(jié)果。而拿

14、到早孕篩 查低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦很可能不愿再參加中孕期的篩查。 二、無論是獨(dú)立序貫篩查還是階段序貫篩查,所有孕 婦均要完成早、中孕兩個(gè)階段的篩查,與整合篩 查一樣也存在著成本高的問題。,階段序貫篩查存在的問題,酌情序貫篩查策略使用了三個(gè)截?cái)嘀担阂?、風(fēng)險(xiǎn)高于早孕高值的孕婦將在早孕期抽取絨毛進(jìn)行產(chǎn) 前診斷,不必等待中孕篩查結(jié)果。二、風(fēng)險(xiǎn)低于早孕低值的孕婦將終止篩查程序,不再接受孕 中孕篩查。

15、三、只有部分中間風(fēng)險(xiǎn)的孕婦將繼續(xù)接受中孕篩查,最后結(jié) 合早、中孕的結(jié)果計(jì)算綜合風(fēng)險(xiǎn)值,并用最終截?cái)嘀祦?判斷是否需要進(jìn)行確診檢查。,酌情序貫篩查策略,一、酌情序貫篩查在相同的檢出率(85% )下,與整合 篩查相比, 假陽性率僅增高了0.1% ,但只有25% 的孕婦需要繼續(xù)接受中孕期篩查。􀁺 二、Ball等對(duì)不同篩查策略的社會(huì)成本進(jìn)行了比較分 析通過38,033例孕婦數(shù)據(jù)的

16、回顧性分析發(fā)現(xiàn)酌情 序貫篩查是效益—成本比最高的篩查策略。,酌情篩查與整合篩查比較,一、AFP濃度變化受多種因素的影響：主要包括孕婦體重、 孕婦健康狀況、多胎妊娠及種族等。二、孕婦體重對(duì)母體血清AFP濃度影響較大，因此，計(jì)算 時(shí)如果不考慮孕婦體重對(duì)AFP的影響，可能會(huì)低估神 經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。三、胰島素依賴性糖尿病孕婦血清AFP值僅相當(dāng)于正常對(duì) 照組的60%，而這些孕婦生育先天性神經(jīng)管缺損胎

17、兒 的風(fēng)險(xiǎn)比正常對(duì)照組高出10倍以上。,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素,一、低估胎齡、多胎妊娠、死胎、先天性腎病、多囊 腎、泌尿道阻塞、食道閉鎖、十二指腸梗塞、畸 胎瘤、水囊狀淋巴管瘤、胎兒皮膚病、羊水過少 胎盤異常、孕婦腫瘤等。 二、自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加、妊娠期高血壓綜合征、新生 兒呼吸窘迫綜合征、新生兒黃疸。,篩查高風(fēng)險(xiǎn)還應(yīng)注意臨床其他原因,一、二聯(lián)法：唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查應(yīng)達(dá)到：檢出率 ≥

18、60%，假陽性率0.5%。,DS篩查系統(tǒng)的要求,《胎兒常見染色體異常與開放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》,一、2012年篩查23240例;篩出Downs高風(fēng)險(xiǎn)孕婦1116 例,陽性率4.8%;篩出Tr18高風(fēng)險(xiǎn)孕婦93例,陽性 率0.4%;篩出NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦108例,陽性率0.5%。二、在篩出的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中966例進(jìn)行了進(jìn)一步的檢 測和診斷；發(fā)現(xiàn)DS胎兒10例；Tr18胎兒5例； Tr13

19、胎兒1例；性染色體非整倍體2例；其他核型 異常2例。,中孕三聯(lián)法DS篩查系統(tǒng),一、1987年，首次報(bào)道了干血斑方法應(yīng)用于孕早期篩 查，干血斑采集方便、轉(zhuǎn)運(yùn)成本低、易于儲(chǔ)存。􀁠 二、美國、加拿大，意大利，葡萄牙等一些國家已經(jīng) 積累了多年的干血斑產(chǎn)前篩查經(jīng)驗(yàn)，而在中國， 干血斑在產(chǎn)前篩查領(lǐng)域的應(yīng)用剛剛起步。 三、將血片打入96孔板板孔中，進(jìn)行二聯(lián)分析(PAPP- A &

20、amp; Free-β-hCG)。,干血斑（DBS）21三體產(chǎn)前篩查,一、易于收集，無需離心，比血清冷藏轉(zhuǎn)運(yùn)成本低。二、減少生物危害。三、針刺指血所需血樣更少。四、可在家中自行取血。五、和靜脈血清學(xué)篩查有相似的高檢出率(Perni et al 2006)。六、檢測生化指標(biāo)有較好的穩(wěn)定性。,干血斑的優(yōu)點(diǎn),一、11-13+6孕周的4,883例孕婦接受了孕早期整合篩查； 平均母親年齡為33歲，22個(gè)胎兒被診斷為唐氏

21、綜合 征，檢出率90.9%（5%假陽性率）。二、①NTD實(shí)驗(yàn)室:(一家專門從事于產(chǎn)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參照 參考的實(shí)驗(yàn)室),每年350,000例孕早期篩查； ②加拿大: 2005年起,每年25,000例孕早期篩查； ③葡萄牙：2000年起,每年10,000例孕早期篩查。,干血斑在產(chǎn)前篩查中的應(yīng)用,如果篩查方法具備以下條件，中國的孕婦將有更多的機(jī)會(huì)接受產(chǎn)前篩查。一、樣本易于采集，轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存；二、性價(jià)比高