骨標記物的臨床應用

1、段曉明 2013 . 2. 25骨代謝標志物的臨床應用,Contents,骨質疏松癥概況骨轉換標志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松中的應用P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松療效評估中的價值P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松性骨折風險評估中的價值骨轉換標志物檢測注意事項,Contents,骨質疏松癥概況骨轉換標志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松中的應用P

2、1NP/β-CrossLaps在骨質疏松療效評估中的價值P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松性骨折風險評估中的價值骨轉換標志物檢測注意事項,,,骨的組成橫切面,長骨 橫切面,,,,骨膜,骨質,骨髓,骨骼結構,顯微鏡下結構:骨小梁為濃密的同質網絡,骨質疏松:礦物質缺乏對骨小梁的影響要高于對骨皮質的影響，超過10倍,骨的化學組成,無機基質 70% 磷酸鈣 羥基磷灰石有機基質 30% 1型膠原（90%）

3、 骨鈣素（10%）,單位體積內無機質和有機質總量被稱為骨量 。,骨量的年齡變化曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,,骨量,年齡,,最大骨密度,,更年期,,老年,,青春期,,,發(fā)育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已經比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質疏松。而女性的骨丟失率

4、也較男性為高,,,男性,女性,,骨質疏松主要表現(xiàn)為骨量的嚴重丟失,骨質疏松癥定義一種全身骨代謝障礙的疾病，其實質為骨組織顯薇結構受損骨礦成分比例減少骨質變薄，骨小梁數(shù)量減少導致骨脆性增加，骨折風險升高臨床表現(xiàn)患者臀部、脊柱、腕部易骨折與年齡相關，女性多發(fā)于男性,,,骨質疏松癥的定義,骨質疏松癥的類型,原發(fā)性骨質疏松癥 絕經后的骨質疏松癥 老年性的骨質疏松癥繼發(fā)性骨質疏松癥 某些疾

5、病、藥物 如：甲亢、甲旁亢、 骨髓瘤、白血病、惡性腫瘤、長期臥床、激素類藥物等,骨質疏松性骨折的發(fā)病率遠高于心血管疾病及腫瘤,1. 1996年美國每年估計（所有年齡） 3. 1996年美國每年估計（＞29歲女性 ）3. 1996年美國每年估計（＞30歲女性 ） 4.1996年美國估計（新病例，所有年齡的女性）,Contents,骨質疏松癥概況骨轉換標志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨

6、質疏松中的應用P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松療效評估中的價值P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松性骨折風險評估中的價值骨轉換標志物檢測注意事項,骨轉換的過程,骨質疏松癥的基本病理機制----骨重建異常,骨轉換標志物,骨轉換過程中產生一些合成和分解的代謝產物，叫做骨代謝生化標志物，或骨轉換標志物簡稱骨標志物,骨標志物的分類,直接標志物骨形成標志物：P1NP、Osteocalcin、ALP，BALP骨

7、吸收標志物：β-crosslaps、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶間接標志物激素：雌二醇、睪酮、PTH、25-羥基維生素D3細胞因子：IL-1/6，TNF,,,骨的代謝過程兩個階段: 形成和吸收,總 I型膠原氨基端前肽P1NP,β-膠原降解產物β-crosslaps,N 端骨鈣素,,,,,90%的骨基質是由I型膠原質組成的 ，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長端 在前膠原轉變?yōu)槟z原纖維質期間，它們被特

8、異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質。 每合成一個膠原分子，就會有一個分子的PINP產生， 因而PINP(I型原骨膠原-N端前肽)成了I型膠原質沉積的特異性標志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標志物。 在I型纖維原細胞構造期間，PINP被釋放入細胞內部，最終進入血液。,P1NP(總骨1型前膠原氨基端延長肽)骨形成 標志物,I型前膠原,P1NP,P1CP,,,,I型膠原,β-CrossLaps(I型膠原交聯(lián)羧基末端肽)骨吸收標

9、志物,,CTX = β-Cross Laps是骨重建過程中I型膠原被降解為碎片后釋放入血的片斷在生理或病理性（如老年或骨質疏松癥患者）骨吸收作用增強時，1型膠原的降解也會增強，相應的分解片段β-CrossLaps也會在血中的含量增高。,I型膠原,NTX氨基末端肽,CTX 羧基末端肽,無創(chuàng)、靈敏和特異反映骨代謝過程中的真實變化部分反映骨質量、骨強度用于骨質疏松的早期診斷評估骨質疏松性骨折風險藥物治療的療效判斷,骨轉換標志物

10、P1NP/β-CrossLaps的優(yōu)勢,P1NP/β-CrossLaps與骨密度（BMD）比較的優(yōu)勢,,,Contents,骨質疏松癥概況骨轉換標志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松中的應用P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松療效評估中的價值P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松性骨折風險評估中的價值骨轉換標志物檢測注意事項,治療監(jiān)控：1、治療開始后3個月即可監(jiān)測療效2、鑒別服藥不規(guī)范和

11、未服藥的患者3、鑒別療效差的患者,P1NP/β-CrossLaps評價骨質疏松治療效果,P1NP/β-CrossLaps在治療開始后3個月即可提供療效信息BMD評估治療的效果則要在后兩年,骨質疏松的治療方法,促骨形成治療 1. 用Teriparatide （特利帕肽）治療：人工注射PTH，調節(jié)骨骼鈣磷代謝， 降低 絕經期婦女骨質疏松的危險 2. 用雷諾酸鍶治療：它是增加骨合成并降低骨破壞的

12、新型合成代謝藥物， 可以增加礦物質的密度 抗骨吸收治療 1. 用二膦酸鹽：可降低椎骨骨折的風險 2. 激素代替療法HRT：可以大大降低絕經期婦女股骨和椎骨骨折的風險,合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治療效果治療監(jiān)測,合成治療：用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150％的增加。判斷標準：總P1NP增加超過40％ 就表明合成

13、治療是成功的。,,用P1NP監(jiān)測治療,抗再吸收治療三個月后ß-CrossLaps即可判斷治療效果治療監(jiān)測,研究證實大多數(shù)治療是有效的，真正的治療失敗比較少見。然而，對療效差可能由于以下原因造成：依從性差其他原因，對藥物治療不敏感 吸收不良酒精中毒甲亢因此：骨標志物在治療早期就能鑒別出這些患者，做適當?shù)臋z查，預防骨折 骨標志物更好地鑒別療效差的患者，從而優(yōu)化治療方案。,骨質疏松治療效果差的患者應考慮以

14、下原因治療監(jiān)測,在檢測基礎值后1.3.6.9. 12.18.24個月檢測Alendronate治療的婦女血清β-CrossLaps濃度，有效結果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標志物在治療3個月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結果。LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結果的最低要求。,ß-CrossLaps比BMD更早反映治

15、療效果抗再吸收治療（二膦酸鹽）監(jiān)測,17 位絕經后婦女每天服用 1 mg Estradiol / 50 ?g Norethisteron & 1000 mg 鈣劑,Christgau et al., Bone 2000;26:505-511,6月后ß-CrossLaps即顯示變化,1年后BMD依然無顯著變化 激素替代治療HRT治療監(jiān)測,P1NP/β-CrossLaps監(jiān)測骨質疏松治療推薦流程,Contents,骨質

16、疏松癥概況骨轉換標志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松中的應用P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松療效評估中的價值P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松性骨折風險評估中的價值骨轉換標志物檢測注意事項,P1NP/β-CrossLaps聯(lián)合其他因素能夠更好評估骨折風險預后評估,低BMD預先骨折高β-CrossLaps低BMD,高β-CrossLaps預先骨折，高β-CrossL

17、aps低BMD，預先骨折所有結果均高相應風險骨再吸收標志物β-CrossLaps是一個鑒定骨折風險的有用的指標。65－80歲婦女10年的髖骨骨折的風險明顯增加。,治療后β-CrossLaps下降45％相應的骨折風險減少7％,治療后β-CrossLaps減少可證實患者骨折風險下降預后評估,P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松中的應用價值總結,骨轉換標志物P1NP/β-CrossLaps可以：在治療后三個

18、月即能監(jiān)測治療是否有效幫助鑒別服藥依從性差的患者幫助鑒別對治療方案無效的患者預測患者治療后骨折風險是否降低幫助鑒別骨量丟失的患者,Contents,骨質疏松癥概況骨轉換標志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松中的應用P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松療效評估中的價值P1NP/β-CrossLaps在骨質疏松性骨折風險評估中的價值骨轉換標志物檢測注意事項,Elecsys® P1N

19、P骨合成標志物,優(yōu)勢無晝夜節(jié)律與食物攝取無關骨骼高度特異性穩(wěn)定的分子結構Elecsys®全自動檢測,利益?zhèn)€體差異小 可在任何時間采取血樣不受其他器官組織干擾可重復性佳檢測可靠，界面友好,ß-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40個正常人的ß-CrossLaps晝夜節(jié)律變換,ß-

20、CrossLaps受進食影響而變化,取樣時間要求和檢測間隔時間,取樣時間要求血清：清晨（9點前）空腹檢測間隔時間再吸收標志物ß-CrossLaps ：開始治療前，治療后3或6個月骨形成標志物P1NP：開始治療前，治療后3或6個月每次采樣都遵循相同要求，更大程度的減少β-CrossLaps的影響,Thank you for your attention,Roche Diagnostics (Shanghai)

21、 Limited Shanghai 200031China,This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties.,COBAS

22、and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche,,其他骨標志物,骨鈣素Osteocalcin 是骨基質中最重要的一種特異性的非膠原性蛋白，在骨合成時，成骨細胞合成骨鈣素,含量異常多見于骨質疏松，是骨轉換標志物，用于疾病進行抗再吸收治療效果的檢測。PTH 由甲狀旁腺合成并分泌，主要作用是維持鈣磷平衡，促進骨吸收。25OH VD3反映體內維生素D的貯存情況E2