蛋白標記物在心力衰竭患者的臨床應用.pdf

1、第一部分:可溶性ST2在住院心衰患者的特點分析
　　目的:生長刺激表達基因2蛋白(ST2)，是白細胞介素-1受體家族成員。在機械超負荷刺激下，它的兩種異構體可溶性ST2(sST2)及跨模ST2(ST2L)表達上調(diào)，其中sST2可作為“誘餌受體”中和IL-33/ST2L的心臟保護作用。西方已有多項研究報道sST2水平升高與心衰患者預后密切相關，但亞洲尚未見有針對該標記物的大規(guī)模人群研究。本研究主要通過對住院心衰患者進行sST2檢測，

2、分析其在中國心衰患者的特點;了解其在中國心衰患者中的預測價值。
　　方法:連續(xù)入選2009年3月至2013年4月以心衰主要原因住院的患者，隨訪終點定義為全因死亡及心臟移植。入院標準參照2007中國心衰慢性指南及2010中國急性心衰指南，收集患者人口學資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者入院12小時內(nèi)患者血漿sST2水平。多因素Cox回歸模型用來分析sST2與終點事件的關系，受試者工作特征曲線(ROC)用來判別標記物區(qū)別患者有無事件發(fā)生

3、的能力，凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用分析NT-proBNP在區(qū)分人群風險能力及人群風險再分布方面所提供的額外預測價值。
　　結果:共1528例心衰患者納入本研究，隨訪中位數(shù)19.1個月后，325例患者發(fā)生終點事件（300例患者發(fā)生全因死亡，25例患者接受心臟移植）。發(fā)生事件患者血漿sST2濃度明顯高于未發(fā)生事件的患者（P＜0.001），單因素及多因素Cox回歸分析顯示sST2與不良事件均明顯相關（P均＜0.001

4、）。如將sST2濃度根據(jù)四分位進分組，多因素調(diào)整后最高四分位sST2(＞55.6 ng/mL)與最低四分位sST2(≤25.2 ng/mL)相比可以獨立預測不良事件的發(fā)生。ROC曲線分析顯示sST2區(qū)分短期及長期事件的曲線下面積與NT-proBNP無明顯區(qū)別。隨著隨訪時間的推移，sST2可以提高NT-proBNP的預測價值。
　　結論: sST2不但是中國住院心衰患者獨立的風險預測因子，還可以為NT-proBNP提供額外的預測價值

5、。
　　第二部分:Galectin-3在住院心衰患者的特點分析
　　目的:Galectin-3是一種半乳糖苷結合樣凝集素，在多種組織均有表達，病理條件下galectin-3的表達增加，可以與相應受體結合而發(fā)揮相應生物學作用。目前已被證明它參與心肌成纖維細胞增生、膠原沉積以及心室功能異常，可以預測心衰患者的不良事件。目前雖然關于galectin-3與臨床終點事件的研究較多，但是未有關于它與不同死亡事件的研究。本研究主要分析ga

6、lectin-3與全因死亡、心血管死亡及住院死亡的關系。
　　方法:入選2009年3月至2013年4月因心衰主要原因住院，且留有血標本的患者，隨訪終點定義為不同類型的死亡。入院標準參照中國心衰指南，收集患者人口學資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者入院24小時內(nèi)患者血漿galectin-3水平。多因素Cox回歸模型用來分析galectin-3與不同終點事件的關系，受試者工作特征曲線(ROC)用來判別標記物區(qū)別患者有無事件發(fā)生的能力，凈

7、分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用分析galectin-3對所定義的風險模型在區(qū)分人群風險能力及人群風險再分布方面所提供的額外預測價值。
　　結果:共1440例心衰患者符合本研究入選標準，中位數(shù)隨訪582天以后，有283例患者發(fā)生死亡（在259例因心血管原因死亡的患者中有169例死于心衰加重，43例死于猝死;住院死亡患者為64例）。將galectin-3濃度根據(jù)三分位進行分組，多因素分析顯示與最低三分位galectin-

8、3濃度相比，最高三分位galectin-3濃度與全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡明顯相關，但與再住院死亡及猝死無明顯相關。如將患者血漿galectin-3與NT-proBNP濃度根據(jù)各自中位數(shù)進行分組，兩種標記物都升高的患者全因死亡、心血管死亡以及心衰加重死亡風險最高。Galectin-3可以為所定義的風險模型提供額外的風險判別及再分布的價值。
　　結論:Galectin-3可以獨立預測不同類型的死亡并為住院心衰患者的風險判定提

9、供額外的預測價值，但對猝死或住院死亡的風險判別能力不強。
　　第三部分:腎功能對可溶性ST2及galectin-3預測能力的影響
　　目的:可溶性ST2(sST2)及galectin-3是新近發(fā)現(xiàn)的與心肌重塑有關的蛋白標記物，以上研究已證明這兩種標記物與心衰患者的預后有關，但腎功能是否對這兩種標記物的預測價值有影響目前尚不清楚，本研究進一步探索腎功能對可溶性ST2及galectin-3預測價值的影響。
　　方法:選擇2

10、009年3月至2012年7月因心衰主要原因住院，隨訪時間大于1年，同時測量sST2及galectin-3的患者，受試者工作特征曲線(ROC)，多因素Cox回歸分析、凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用來判別不同亞組人群蛋白標記物與死亡的關系。
　　結果:1161例患者入選用于分析腎功能對蛋白標記物預測因素的影響，隨訪1年后，175例患者死亡，相關性分析顯示sST與eGFR的相關系數(shù)為-0.10(P＜0.001)，gale

11、ctin-3與eGFR的相關系數(shù)為-0.46(P＜0.001)。根據(jù)腎小球濾過率(eGFR)將患者分為兩組:eGFR＞60 mL/min/1.73m2或者eGFR≤60mL/min/1.73m2。只有在紐約心功能分級(NYHA)Ⅳ級的情況下，sST2的水平在腎功能較差的患者升高，而galectin-3的水平在不同NYHA分級下，在腎功能差患者均升高。多因素分析顯示sST在eGFR＞或≤60mL/min／1.73m2兩組患者均與1年死亡密

12、切相關，而在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者，當NT-proBNP納入分析模型后galectin-3與死亡無明顯相關。ROC分析顯示，在eGFR＞60mL/min／1.73m2的患者，sST2預測死亡的曲線下面積為與galectin-3(0.79vs.0.74，P=0.175);在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者，sST2預測死亡的曲線下面積高于galectin-3（0.74 vs.0.61，P=0.00

13、4）。NRI及IDI分析顯示sST2可以明顯增加模型的預測作用，且預測效果不受腎功能影響;而galectin-3只能對eGFR＞60 mL/min/1.73m2患者的模型具有額外的預測價值。
　　選擇1020例心衰主要病因明確的患者用于分析缺血因素對蛋白標記物預測能力的影響。隨訪1年后，162例患者死亡(151例心血管死亡，107例因心衰加重而死亡，9例因心梗死亡)。由于缺血與非缺血的病理生理機制不同，將患者分為缺血及非缺血兩組。

14、多因素Cox回歸分析顯示兩組患者sST2與NT-proBNP可以獨立預測全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡。當模型調(diào)整sST2及NT-proBNP后，galectin-3在缺血性心衰的患者與死亡的關系無統(tǒng)計學意義。sST2只有在非缺血患者可以提高模型區(qū)分事件的曲線下面積。根據(jù)患者病因及蛋白標記物中位數(shù)分析顯示，非缺血患者且sST2濃度偏高的患者全因死亡或心血管死亡風險最高，非缺血患者且galectin-3濃度偏高的患者因心衰加重而引起的

15、死亡風險最高。NT-proBNP在缺血與非缺血性心衰患者的預測能力無明顯區(qū)別。
　　結論:sST2及ganectin-3在eGFR＞60 mL/min/1.73m2的患者可以明顯增加模型的預測價值，而由于galectin-3的濃度更易受到腎功能的影響，所以在eGFR≤60 mL/min/1.73m2患者中的預測價值尚不明確。病因?qū)W分析發(fā)現(xiàn)，與缺血性心衰相比，sST2及galectin-3在非缺血性心衰患者的死亡預測價值更為明顯，N

16、T-proBNP預測死亡風險的能力不受病因的影響。
　　第四部分:多種蛋白標記物變化對晚期心衰患者心血管事件的預測價值
　　目的: 觀察晚期心力衰竭（心衰）患者治療過程中血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)，B型利鈉肽(BNP)及可溶性ST2(sST2)早期的動態(tài)變化，并探討這種變化在心血管事件預測中的價值。
　　方法: 入選2013年10月至2014年1月阜外心血管病醫(yī)院心力衰竭中心住院的晚期心衰患者64例。

17、分別測量患者入院時、3天及6天血漿NT-proBNP，BNP及sST2的水平，隨訪觀察6個月，終點事件為心衰再住院、心臟移植或心血管死亡。
　　結果: 隨訪期間共24例患者發(fā)生心血管事件（5例患者因心衰加重住院，1例心臟移植，16例因心衰加重死亡，2例猝死）。發(fā)生事件患者住院6天各標記物水平無明顯變化，無事件患者NT-proBNP及BNP均明顯降低，但sST2變化無統(tǒng)計學意義。通過ROC曲線分析，只有NT-proBNP的變化值可以