2型糖尿病胰島素治療焦點

1、2型糖尿病胰島素治療焦點— 從循證醫(yī)學到臨床實踐,主要內容,循證醫(yī)學進展 T2DM胰島素治療焦點 ? 早期胰島素強化治療的收益 ? 胰島素治療進程 病例分享,現代醫(yī)學模式強調——循證醫(yī)學,概 述,循證醫(yī)學（Evidence-Based Medicine，EBM，港臺地區(qū)譯為證據醫(yī)學）的概念，最先出現于20世紀90年代初的美國，此后，循證醫(yī)學的浪潮席卷了整個醫(yī)學界與全世界英國《柳葉刀》

2、把循證醫(yī)學比作“臨床科學的人類基因組計劃”美國《紐約時報》則將循征醫(yī)學稱為“震蕩與影響世界的偉大思想之一”,循證醫(yī)學的三位創(chuàng)始人,科克倫（1909-1988, 英國）,費恩斯坦（1925-, 美國）,薩克特（1934-, 美國）,一個思想一本書三句話,完善體系,發(fā)揚光大,什么是循證醫(yī)學？,循證醫(yī)學是指認真、明確和明智地應用現有的最好證據，同時結合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和臨床經驗，考慮患者的愿望，對患者作出醫(yī)療決策,傳統(tǒng)醫(yī)學與

3、循證醫(yī)學的差異,糖尿病領域大型循證醫(yī)學研究,2型糖尿病血糖控制的循證醫(yī)學研究,,UKPDS,ADVANCE,VADT,ACCORD,UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究）,20年干預性試驗（ 1977 — 1997）1977-1991年間5,102 名新診斷T2DM患者入組 從6年到20年，平均隨訪 10年結果公布于 1998 EASD 巴塞羅那會議10年后期追蹤試驗 （1997 — 2007）每年隨訪前5年為門診隨訪后5年為

4、調查問卷隨訪整體隨訪中位數為 17.0年, 范圍為 16 到 30 年,,,平均 HbAIc (%),每1000人年的校正發(fā)病率 (%),并發(fā)癥的發(fā)病率,N=4,585,*p<0.0001,HbA1c每下降1%,風險降低 *,,-1%,糖尿病相關的死亡,心肌梗死,微血管并發(fā)癥,外周血管病,相對危險度,N=3642,(ns),Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–12,UKPDS: 早期控制

5、血糖達標顯著減少糖尿病的并發(fā)癥,早期控制血糖達標能帶來長期獲益（UKPDS）,N Engl J Med 2008;359.,10年的后續(xù)追蹤試驗顯示，盡管早期血糖控制的差別已經消失，但微血管病變風險、新發(fā)心梗的風險、以及全因死亡的風險仍然持續(xù)降低,UKPDS小結早期控制血糖達標能使2型糖尿病患者長期益處,“…從診斷開始就應該進行強化治療使血糖控制在理想范圍并且持之以恒，從而顯著減少心梗、全因死亡、微血管病變…” ——UKPD

6、S后續(xù)隨訪研究,Rury R Holman et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med2008;359:1-13,,,ACCORD、ADVANCE與VADT研究目的及設計,研究目的三者均為觀察接近正常的血糖控制是否能夠降低心血管事件的風險試驗設計三者均采用析因設計，ACCORD研究和VADT研究中受試者

7、隨機接受強化或標準的降糖、降壓和調脂治療，ADVANCE研究中，受試者隨機接受強化或標準的降糖、降壓治療,VADT、 ACCORD 、ADVANCE三大研究強化降糖達標均沒有顯著減少大血管并發(fā)癥,P=0.04,,相似的強化血糖達標的臨床研究為何得出不同的結果,如何解讀四大試驗？,,越早強化 獲益越大,結 論,,,,,盡早使糖尿病患者血糖控制達標，能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生，減輕并發(fā)癥的危害。,結論,DCCT/EDIC,UKPDS,

8、ADVANCE,ACCORD,VADT,主要內容,循證醫(yī)學進展 T2DM胰島素治療焦點 ? 早期胰島素強化治療的收益 ? 胰島素治療進程 病例分享,胰島素做為新診斷T2DM起始治療 ——實驗背景介紹,436例入組,,,26人不符合入選標準,410例隨機,,,17人拒絕參加，11人撤出,MDI n=124,CSII n=137,OH

9、A n=121,,,,排除13名，7名因副作用撤出,排除4名,排除6名,,,,失訪18例,失訪10例,失訪14例,,,,完成實驗124例,完成實驗113例,完成實驗94例,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60,新診斷T2DM胰島素強化治療的收益,,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–6

10、0,患者緩解比例,緩解天數,,,新診斷T2DM胰島素強化治療的收益,,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60,急性胰島素反應,治療前,一年后,治療后,小結,對新診斷2型糖尿病患者進行早期胰島素強化治療，可以 恢復并維持胰島β細胞的功能 患者達到長期血糖緩解 與口服降糖藥治療相比，早期胰島素強化 治療可以顯出明顯優(yōu)勢,,,,,,,2007中國2型糖

11、尿病防治指南指出,主要內容,循證醫(yī)學進展 T2DM胰島素治療焦點 ? 早期胰島素強化治療的收益 ? 胰島素治療進程 病例分享,2型糖尿病以進行性β細胞功能損傷為特征2型糖尿病診斷時，只有50%的β細胞存在功能隨著病理改變，持續(xù)地調整治療方案是必要的,2型糖尿病是一個進展性的疾病,β細胞功能（%）,控制血糖治療的目標,保持或改進良好的血糖控制 滿足基礎和餐時胰島素的需求 優(yōu)化胰島素劑量

12、 提供一個令患者可接受的治療方案,,方案何時可被轉換？,沒有達到血糖目標 經常性的低血糖事件 病人對目前的治療方案不滿意（比如，體重增加） 患者正在進行一項新的鍛煉方案 患者正在控制飲食,強化是什么？,增加服藥數量 增加服藥頻率 修正胰島素治療方案,最適合患者的生活方式和治療參考,最接近生理的胰島素給藥模式,,優(yōu)化的胰島素方案依賴于： —胰島素缺乏的類型 （2型糖尿?。?—生活方式和治療方式

13、 的偏好 對于2型糖尿病患者，優(yōu) 化的方案會隨著病程進 展而改變,治療方案— 以患者為中心,胰島素強化治療普通策略,開始方案 強化方案,Light 研究,目的真實臨床狀態(tài)的縱向觀察性研究評價長效胰島素類似物在口服藥失效2型糖尿病患者中的有效性和安全性,Vergès B，et al. 2009 EAS

14、D Poster. Poster number 972,Light 研究,法國761個中心進行的觀察性研究一級終點 評估內科醫(yī)生起始基礎胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的策略管理二級終點 血糖控制（HbA1c、FBG） 體重變化 低血糖發(fā)生率,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,流程,入選標準：2型糖尿病患者，未使用過胰島素，

15、 年齡>40歲，口服降糖藥治療但 HbA1c>7%。,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結果 __ HbA1c變化,HbA1c變化,T0,T3,T0,T3,Glargine,Detemir,,,p<0.001,,,,,,p<0.001,,,Vergès B，et al. 2009 EASD Post

16、er. Poster number 972,%,,結果 __ FBG變化,空腹血糖下降幅度,mmo/L,Detemir,Glargine,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結果 __ 低血糖事件,低血糖發(fā)生率 事件/人/月,T0,T3,T0,T3,Detemir,Glargine,p<0.05,p<0.001,Vergès B，et

17、al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結果 __ 體重變化,Detemir,Glargine,體重變化 Kg,,治療結束時地特胰島素組體重下降0.5kg，甘精胰島素組體重無變化,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結論,真實臨床狀態(tài)的觀察性研究提示一級/二級醫(yī)療單位的醫(yī)生都能成功起始胰島素治療應用于基礎胰島素+OA

18、Ds的治療方案中一天一次地特胰島素和甘精胰島素可以提供相同的血糖控制，相似的低血糖發(fā)生率地特胰島素可以提供額外的體重獲益,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者每日注射2次或3次諾和銳® 30,楊文英等. Diabetes Care 31:852–856, 2008,1707研究-來自中國的數據,1707研究,研究

19、目的：評價口服藥治療≥6個月但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者轉換至每日注射2次或3次諾和銳® 30的療效及安全性研究設計：為期24周、多中心、隨機、開放性、平行組研究研究人群：321例T2DM患者,研究方法,療效觀察指標：HbA1c、餐前血糖 、餐后2h血糖,n=160,n=161,,,入組標準成人T2DM患者 口服降糖藥治療≥ 6個月但血糖控制欠佳HbA1c ≥ 7.5%,安全性觀察指標：低血糖事件的發(fā)生率及不良事

20、件情況,,諾和銳®注射3次,諾和銳®注射2次,隨機化,,根據FBG確定初始胰島素劑量 治療目標: 餐前血糖<4.4 - 6.1 mmol/L,Yang wenying et al. Diabetes Care 31:852–856, 2008,BiAsp-1707,43,,患者的基線特征,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,HbA1c的改變情況,

21、,,日2次或3次注射諾和銳®30均可顯著降低HbA1c,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,BID TID,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,患者HbA1c 達標率,,*不同治療方案低血糖的危險沒有顯著性差異,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,

22、安全性：低血糖發(fā)生情況,研究終點時患者胰島素的應用劑量（U/kg）,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,胰島素分配比例：每日2次：早餐前 :晚餐前=1 : 1每日3次：早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2,1707研究結論,諾和銳®30每日2次治療是口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者胰島素初始治療有效和安全的選擇與每日兩次注射相比，諾和銳®30每日3次注射可以

23、作為胰島素強化治療的方案，同時此方案并不增加低血糖風險、胰島素劑量和體重,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(supp.1):2154-PO,主要內容,循證醫(yī)學進展 T2DM胰島素治療焦點 ? 早期胰島素強化治療的收益 ? 胰島素治療進程 病例分享,病例一口服降糖藥失效患者基礎胰島素起始治療,病史,患者男性，55歲，糖尿病病史4年，曾使用多種磺脲類藥物

24、，曾經有效，但近半年來血糖始終控制不佳，空腹血糖>10mmol/L，已進行嚴格控制飲食，現使用達美康160mg BID，二甲雙胍500mg TID。,查體和實驗室檢查,體型中等，BMI 23.7Kg/m2，精神不佳，心肺無明顯異常血糖FBG：10.2mmol/LPBG ：19.3mmol/LHbA1c：9.4%F-CP：1.5nmol/L,診斷,2型糖尿病,治療經過,停用達美康及二甲雙胍，改為諾和龍tid 聯(lián)合睡前胰島素

25、NPH治療,點 評,研究證實：磺脲類藥物存在繼發(fā)失效磺脲類失效后往往采取胰島素替代治療，但部分患者由于低血糖發(fā)生率高、患者心理抵抗等原因，依從性較差對于這類患者，可以嘗試胰島素補充治療，“諾和龍+基礎胰島素”則是補充治療的理想選擇這種方案已被國內外很多研究證實安全、有效,病例二口服降糖藥失效患者預混胰島素起始治療,使用2-3種口服藥血糖控制欠佳的患者預混胰島素起始治療,患者女性， 67歲 診斷2型糖尿病12年 曾用達美

26、康、二甲雙胍、拜唐平治療 初期血糖控制可，但近半年來控制不理想 近半年FBG：11-17mmol/LPBG：13-15mmol/LHbA1c: 11.2%（入院時）,體格檢查：BP: 140/80mmHg BMI: 23.4 kg/m2ECG 正常24h尿白蛋白，肝腎功能、血脂正常頸動脈、下肢動脈B超：正常OGTT,空腹,餐后1h,餐后2h,C肽pmol/l,331,769,605,血糖mmol/l,11.

27、1,20.6,23.4,空腹C肽正常值：265-1324 pmol/l,,,,,,,,,,,,,,,,,,入院后相關檢查,,病例特點,病史長多種口服藥治療后血糖控制仍然不理想 空腹和餐后血糖均處于較高水平OGTT示B細胞功能減退,問題：下一步治療方案？,,,,Source: Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676-686,全面控制血糖——HbA1c由餐后血糖增幅和空腹血糖水平共同決定,血漿葡萄

28、糖 mg/dL,200,100,0,0600,1200,每天時間,1800,2400,早期2型糖尿病患者,0600,,150,,250,,,50,,,,,,,,,基礎高血糖(FPG),,餐后高血糖(PPG),,,健康者,,晚期2型糖尿病患者,,,,100,200,300,正常A1C 5%,血漿葡萄糖 (mg/dL),0800,1200,1800,0800,Time of Day,僅糾正基礎血糖: A1C 7%,,治療前: A1C 9%

29、,,,,,基礎+PPG: A1C 6%,,,,,,,,Data from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.,全面控制血糖——糾正基礎和餐后高血糖的重要性,應用諾和靈® 30R后血糖監(jiān)測第1天-第7天,應用諾和靈® 30R后血糖監(jiān)測第8天-第15天,6個月后隨訪,HbA1c 7%繼續(xù)維持原治療方案,體會與總結,該患者三種口服藥治療HbA1c仍然很高

30、，應盡早開始胰島素治療HbA1c較高，胰島素釋放-C肽釋放水平較低，說明B細胞功能較差考慮選擇一天二次預混或基礎-餐時胰島素治療諾和靈®30R一天兩次注射,通過血糖監(jiān)測、劑量調整，可以更好地控制血糖，同時也便于患者接受，是口服降糖藥失效、血糖水平較高患者胰島素起始治療的一個可選擇方案。,病例三基礎-餐時胰島素治療方案到預混胰島素治療方案的轉換,余某某，男性，49歲，診斷T2DM 5年，就診前使用：達美康80mg Bi

31、d，二甲雙胍0.5 Tid，拜唐平50mg Tid。目前情況FPG：9.5mmol/L；2hPPG：19.4mmol/LHbA1c：10.6% 身高：168cm；體重：65kg；BMI：23.0,病史介紹,病例特點,T2DM，病史5年 多種口服藥治療后血糖控制仍然不理想下一步治療方案？療效？方便性？兩者兼顧？,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.,該患者面臨的一個問題：

32、嚴格控制血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展,該患者HbA1c達標需更全面關注血糖,餐后血糖（PPG）水平是全面血糖控制的主要組成部分，良好的PPG是HbA1c達標的必要條件甚至HbA1c處于較高水平（>10.2%）,PPG對高血糖的影響仍超過25%隨著HbA1c下降，PPG對高血糖的影響增加（對HbA1c 水平<7.3%的患者影響超過70%），表示PPG水平是獲得中等到良好血糖控制的重要組成部分,Monnier L et a

33、l, 2003,入院治療停用口服降糖藥給予基礎+餐時胰島素治療方案（諾和靈R+諾和靈N）——更嚴格的血糖控制是該患者的首要目標,患者實際治療情況,應用諾和靈® R+諾和靈® N后血糖監(jiān)測,下一步治療方案探討,患者住院期間經基礎-餐時胰島素治療方案控制血糖滿意考慮出院繼續(xù)工作患者要求減少注射次數，改為方便的治療方案,換用諾和靈®30R劑量調整情況,,7個月后隨訪,HbA1c 6.9%繼續(xù)維持原治

34、療方案注意監(jiān)測午餐前、午餐后血糖,體會與總結,患者多種口服藥治療血糖仍不理想，應改用胰島素治療起始胰島素治療方案的選擇應同時考慮：療效、方便性/依從性、安全性該患者較年輕（49歲），必需嚴格全面控制血糖以延緩并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展,小 結,應用2-3種口服降糖藥血糖控制不好的患者，應盡快開始胰島素治療，盡早控制血糖達標以減少并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展胰島素的治療方案應根據患者的病史、血糖水平、依從性靈活選擇，做到胰島素治療個體化,,謝謝