低分子肝素的臨床

1、低分子肝素的臨床應(yīng)用,醫(yī)院心內(nèi)科,肝素類藥物的特點,一、肝素類藥物抗凝作用機制 臨床常規(guī)應(yīng)用的肝素來源于牛肺或豬腸，經(jīng)去蛋白和糖氨多糖鏈的降解處理變成分子量 5-30kDa ，含 17-100 個糖單位的片段。肝素類藥物發(fā)揮作用的基本機構(gòu)單位是戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。 肝素類藥物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶特異地結(jié)合，使抗凝血酶的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露

2、出活性中心，滅活血漿中的凝血因子 IIa （凝血酶）、IXa、Xa、XIa 和 XIIa 等絲氨酸蛋白酶類，能夠同時抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性。,肝素對因子 IIa 的滅活有賴于肝素 - 抗凝血酶 - 因子 IIa 三聯(lián)復(fù)合物的形成，這需要糖單位的數(shù)目達(dá)到 18 個或者以上，少于 18 個糖單位不能滅活因子 IIa 。因子 Xa 的滅活無需形成三聯(lián)復(fù)合物，少于 18 個糖單位的肝素仍可使因子 Xa 滅活。肝素分子多數(shù)在 18 個糖單位以上，

3、對于因子 IIa 和 Xa 的滅活比例幾乎是一樣的；而低分子肝素一半以上的分子小于 18 個糖單位，不能滅活因子 IIa ，但仍能滅活因子 Xa ，因此，低分子肝素滅活因子 Xa 和因子 IIa 的比例為 2-4/1 。,二、普通肝素的缺點,肝素分子結(jié)構(gòu)和大小的不同、代謝和清除的復(fù)雜性以及多種生理功能的存在，使得肝素的作用具有明顯的不一致性和不可預(yù)測性。,肝素如果皮下注射，許多肝素分子被細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合滅活，余下者才能進(jìn)入血液；肝素入血后

4、與多種血漿蛋白，與內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合而滅活，導(dǎo)致小劑量肝素的生物利用度明顯下降；與肝素結(jié)合的血漿蛋白許多是急性反應(yīng)蛋白，在不同個體和同一個體的不同狀態(tài)下（如疾病的急性期和慢性期），這些血漿蛋白的濃度和結(jié)合力會發(fā)生變化?；谝陨锨闆r，小劑量皮下肝素的效果非常差或者無效；同一劑量肝素在不同個體甚至同一個體的不同情況，達(dá)到的抗凝活性（APTT）明顯不同；有的病人甚至較大劑量的肝素也不能達(dá)到有效的抗栓水平，稱為肝素抵抗，肝素抵抗的另

5、一個原因可能是體內(nèi)抗凝血酶缺乏。,由于細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞表面的受體和血漿蛋白對肝素的結(jié)合會逐漸接近飽和，使得在結(jié)合接近飽和之前，肝素的生物半衰期是隨著劑量的加大而延長的，結(jié)合與滅活飽和后半衰期保持不變。一個劑量的肝素，其得到的抗凝活性很難或者根本無法預(yù)測。 肝素與血小板相互作用，激活的血小板釋放的血小板第 4 因子是天然的肝素滅活劑，另外，肝素對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子 Xa 不起作用。肝素可和 vWF 因

6、子結(jié)合抑制 vWF 因子誘發(fā)的血小板聚集，也可直接與血小板結(jié)合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增強，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破壞，是肝素引起血栓形成和血小板減少，繼發(fā)出血的主要原因。以上情況更多見于大分子肝素，其作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ。,肝素制劑的另一缺陷是無法滅活和纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合了的凝血酶，一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的凝血酶造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的主要原因。

7、 普通肝素應(yīng)用需要病人住院和臥床，需要靜脈泵調(diào)節(jié)劑量，需要定期監(jiān)測，其費用自然不菲。,多數(shù)情況下肝素的應(yīng)用需要連續(xù)靜脈注射，定期監(jiān)測 APTT 調(diào)節(jié)肝素的劑量。如果不具備監(jiān)測條件，不能使用靜脈肝素。如果監(jiān)測不及時，就不能及時發(fā)現(xiàn) APTT 過高或者過低的情況，不能及時相應(yīng)地調(diào)節(jié)劑量，其結(jié)果是出血和血栓的風(fēng)險都增大；如果由于采血、標(biāo)本存放和運輸、檢測過程等因素導(dǎo)致測定結(jié)果誤差，風(fēng)險就更大了 。,三、低分子肝素的優(yōu)點,低分子肝素是普通肝

8、素酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物，平均分子量是肝素的 1/2 到 1/3 （表 1），分子大小的分布也較普通肝素更為均勻。由于分子量減小，低分子肝素不容易被細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞受體結(jié)合與滅活，因此肝素皮下注射生物利用度好，生物半衰期延長，是普通肝素的 2-4 倍，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系。另外，由于皮下注射后損失很少，按體重一定劑量的低分子肝素肝素，就會產(chǎn)生相應(yīng)的可以預(yù)測的抗凝活性（抗因子 Xa 活性）。,表 1 肝素和低分子肝素的比較

9、 肝 素 低分子肝素 平均分子量 12,000-15,000 4,000-6,500 平均糖單位數(shù) 40-50 13-22 血漿半衰期 30-150min, 劑量依賴性

10、 110-180min, 非劑量依賴性 抗 - Ⅹ a：抗 - Ⅱ a 1：1 2：1 至 4：1 滅活血小板表面的因子Ⅹ a 弱 強 血小板第 4 因子抑制 是 否

11、 抑制富血小板血漿中凝血酶的產(chǎn)生 + + + + + + 蛋白結(jié)合 HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn 注 HRGP, 富組氨酸糖蛋白； Fn, 纖維連接蛋白； Vn, 玻聯(lián)蛋白； PF4, 血小板第 4 因子； vWF, Von Willebrand 因子,肝 素 低分子肝素 與內(nèi)皮細(xì)胞

12、結(jié)合 是 否 ( 弱 ) 劑量依賴性清除 是 否 低劑量下的生物利用度 差 好 抑制血小板功能 + + + + + +

13、 肝素輔因子 Ⅱ 強 弱 組織因子途徑抑制物 強 弱 出血合并癥 較多 少 抗凝監(jiān)測 常需要 無必要 增加血管通透性

14、 是 否 骨質(zhì)疏松 +++ + 肝素誘發(fā)的血小板減少癥 +++ +,低分子肝素抗 Xa/IIa 比例增大，即抑制凝血酶產(chǎn)生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于 18 個糖單位 ( 分子量5400) ，抗因子 IIa 仍為其主要抗

15、凝機制。 低分子肝素對已經(jīng)與血小板結(jié)合的因子 Xa 仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第 4 因子滅活，這樣，在富含血小板的環(huán)境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素對血小板功能影響減小，減少了因影響血小板功能而致的出血合并癥的發(fā)生，血小板減少癥罕見。,低分子肝素常規(guī)推薦劑量皮下注射無需實驗室監(jiān)測，效果是肯定的，安全性也有保證。由于皮下注射應(yīng)用方便，無需監(jiān)測，低分子肝素可在門診甚至出院后家里應(yīng)用，長期用藥也變得

16、方便、可行。藥品經(jīng)濟學(xué)分析顯示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便宜。 低分子肝素的應(yīng)用不需要復(fù)雜的條件，基層單位甚至偏遠(yuǎn)農(nóng)村都可以使用，低分子肝素也能使這些地區(qū)的有適應(yīng)癥的患者獲益。。,由于生產(chǎn)工藝的不同和標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)微差別，不同廠家的低分子肝素在平均分子量、分子大小分布，以及相應(yīng)的劑量、效果甚至副作用方面不盡相同，因此，在評價其療效時應(yīng)考慮到不同制劑的差異（表 2）。,表 2 三種常用低分子肝素 低分子肝素 商

17、品名 抗 Xa/IIa 平均分子量 分子量范圍 血漿半衰期 Dalteparin 法安明 2.0：1 5 000 2 000-9 000 119-139 Enoxaparin 可賽 2.7：1 4 500 3 000-8 000 129-180 Nadroparin 速碧林 3.2：1 4 50

18、0 2 000-8 000 132-162,低分子肝素在臨床中的應(yīng)用,一、非 ST 段抬高的急性冠狀動脈綜合征 以往阿司匹林和靜脈普通肝素是非 ST 段急性冠狀動脈綜合征抗栓治療的基礎(chǔ)用藥，低分子肝素與普通肝素比較的多中心隨機對照試驗（FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS）及其薈萃分析顯示，皮下應(yīng)用的低分子肝素至少與血液監(jiān)測的連續(xù)靜脈普通肝素一樣有效，安全性也相當(dāng)。

19、 　由于低分子肝素抗凝活性可以預(yù)測，應(yīng)用方便，不需要監(jiān)測，安全性好，花費又少，因此在非 ST 段抬高的急性冠狀動脈綜合征病人，低分子肝素完全可以替代普通肝素。,二、ST 段抬高的心肌梗死,迄今在鏈激酶溶栓無論皮下還是靜脈普通肝素都不能增加溶栓的效果和減少溶栓后的缺血事件，鏈激酶溶栓可以不用任何普通肝素。尿激酶溶栓后使用肝素是否有效尚無可靠證據(jù)，皮下肝素對于預(yù)防再閉塞和再梗死可能無效。tPA 及其第三代溶栓藥物常規(guī)使用肝素 48 小時

20、， 48 小時以后根據(jù)情況決定是否停用肝素。肝素的用法是 60U/kg （最大 4000U）靜推，接著 12U/kg/（最大 1000U/h），溶栓開始 3 小時后測定 APTT ，維持 APTT 于 50-70 秒，持續(xù) 48 小時。,配合溶栓治療應(yīng)用低分子肝素，可能提高開通的速率和開通的比率，防止再閉塞和再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性腦栓塞，防止深靜脈血栓形成及肺栓塞。 tPA （HART-II 試驗）、或者

21、 TNK-PA （ASSENT-3 和 ENTIRE-TIMI 23 試驗）溶栓聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素（伊諾肝素， Enoxaparin）與普通肝素比較，冠狀動脈開通率或者開通速度好于或者至少等于普通肝素；與普通肝素比較，低分子肝素能夠明顯減少近期缺血事件（死亡、再梗死和復(fù)發(fā)性缺血）。,雖然普通肝素對于鏈激酶溶栓不能帶來額外的獲益，二期臨床試驗 AMI-SK 顯示，鏈激酶溶栓加用低分子肝素可以提高開通的速率和比率，減少再閉塞和再梗死的發(fā)生率

22、。 伊諾肝素的用法是 30mg 靜推，之后立即皮下注射 1mg/kg ，以后 1mg/kg 每 12 小時 1 次，直至病人出院或者進(jìn)行血運重建，應(yīng)用時間最多 1 周。頭 2 次皮下注射的劑量不超過 100mg 。,三、經(jīng)皮冠狀動脈介入干預(yù),,在介入干預(yù)（PCI）之前應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用肝素或者低分子肝素，干預(yù)前一般不要停用肝素或者低分子肝素。,有試驗表明，術(shù)前應(yīng)用低分子肝素，末次應(yīng)用距手術(shù) 8h 以上，術(shù)中常規(guī)應(yīng)用普通肝素是

23、安全的（ANGIOFRAX 試驗）。 術(shù)前應(yīng)用 LMWH 48h 以上，最后一次應(yīng)用在 PCI 術(shù)前 8h 以內(nèi)，術(shù)中可不用任何肝素，國內(nèi)外的試驗證明，這種做法可以減少出血的風(fēng)險，而血栓相關(guān)的事件并沒有明顯增加。 Collet 等的觀察顯示，介入干預(yù)時抗因子 Xa 活性為 0.98 ± 0.03 IU/mL ，符合介入干預(yù)術(shù)中對抗栓的要求。,術(shù)前沒有用過任何肝素者，介入術(shù)中也可以 LMWH 取代普通肝素，低

24、分子肝素的用法是依諾肝素 1mg/kg 靜脈推注（NICE-1 試驗）。 PCI 術(shù)后拔管前不宜使用 LMWH ，因為低分子肝素的半衰期較長，如果不測定抗因子 Xa 活性，不好確定拔除鞘管的時間。 FRISC II 試驗證明，成功干預(yù)后可以不使用任何肝素抗凝，但在下列情況應(yīng)該繼續(xù)使用低分子肝素數(shù)日：干預(yù)的病變部位較多，病變較長、成角、鈣化或者血管較細(xì)，血栓負(fù)荷較大，干預(yù)后血流速度較慢（TIMI 2 級），撕裂嚴(yán)重或者

25、支架覆蓋不好，術(shù)后病人有胸痛癥狀或者心電圖有 ST-T 變化，有靜脈血栓栓塞的病史，感覺不好或者不放心。,術(shù)中如同時使用血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑，可減少術(shù)中肝素用量，維持 ACT 200-300s （一般情況維持 ACT 350s 以上）。,四、靜脈血栓栓塞,對于深靜脈血栓形成或者肺栓塞的預(yù)防，皮下低分子肝素比不監(jiān)測的低劑量普通肝素（5000U 每日兩次皮下注射）更為有效。 對于靜脈血栓栓塞的治療

26、，不需要監(jiān)測的皮下低分子肝素與需要 APTT 監(jiān)測的連續(xù)靜脈普通肝素至少一樣有效，而且使用低分子肝素可以不住院，在門診或者病人家里注射。 11 項隨機對照試驗，包括 3500 例深靜脈血栓形成病人的薈萃分析顯示，低分子肝素治療的病人嚴(yán)重出血更少（OR 0.57，P ＝ 0.05），死亡率更低（OR 0.71，P=0.02），但血栓栓塞事件的復(fù)發(fā)沒有顯著性差別（OR 0.85，P ＝ 0.28）。在皮下注射低分子肝素的同時，開始口服華法林

27、。低分子肝素應(yīng)該在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)到目標(biāo)范圍（2.0-3.0）連續(xù) 2 天后停用，一般需要 7 天左右。,與肝素類不同的是，戊糖（fondaparinux，ARIXTRA）是人工合成的均質(zhì)化合物，分子結(jié)構(gòu)中只含戊糖序列，是單純的因子 Xa 抑制劑，只抑制凝血酶的產(chǎn)生，對凝血酶活性沒有直接影響。皮下注射戊糖比皮下低分子肝素起效更快， 25 分鐘即可達(dá)到最高濃度的一半，達(dá)峰時間為 1.7 小時；半衰期更長，消除半衰期約 15 個小

28、時，一天一次皮下注射即可，而且不需要按照體重調(diào)整劑量。,5 項隨機對照臨床試驗，入選骨盆骨折手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換的病人 7344 例，隨訪 11 天靜脈血栓栓塞發(fā)生率比標(biāo)準(zhǔn)的依諾肝素又減少 50% 以上。,低分子肝素應(yīng)用的相關(guān)事項,一、低分子肝素的使用時間 對于 ST 抬高的心肌梗死，一般使用 7 天就可以了。如果病人發(fā)現(xiàn)左室附壁血栓、伴發(fā)房顫或者因為心功能不全仍然臥床，應(yīng)用的時間需要根據(jù)具體情況確定。

29、 對于 ST 段不抬高的急性冠狀動脈綜合征，行介入治療者，術(shù)前不停，術(shù)后根據(jù)具體情況而定；不進(jìn)行介入治療者，病情穩(wěn)定后（無休息胸痛、心電圖 ST 段無變化、肌鈣蛋白不升高）停用低分子肝素。 對于大手術(shù)后靜脈血栓栓塞的預(yù)防，使用低分子肝素 8-10 天即可；內(nèi)科病人應(yīng)根據(jù)情況確定使用期限，需要長時間使用者，應(yīng)逐漸過渡到使用華法林。對于靜脈血栓栓塞的治療，用至 INR 達(dá)標(biāo)連續(xù) 2 日后停用。,二、尚未替代普通