仿制藥一致性評價是否應(yīng)這樣開展-謝沐風(fēng)

1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@sina.com,—— 我為CFDA獻(xiàn)一計,仿制藥一致性評價是否應(yīng)這樣開展？,(1) 請將手機(jī)調(diào)至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等)，謝謝您的配合！(2) 請勿交頭接耳，請保持會場安靜。(3) 無需拍照，會后與您分享講義。,★ 以下內(nèi)容僅代表個人專業(yè)認(rèn)知與體會，不代表所在單位和官方觀點(diǎn)?！?本人享有此講義的知識產(chǎn)權(quán)。,《聲 明》,本 人 工 作 經(jīng) 歷,★

2、 1990年~1995年 日語藥學(xué)班本科★ 1995年~1998年 藥物分析專業(yè)碩士研究生★ 1998年~至今 在上海市藥品檢驗所工作至今 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕，甚至大量潛規(guī)則……★ 2003年8月 ~ 2004年2月 公派赴日本國家藥品檢驗所進(jìn)修，恰逢該國《藥品品質(zhì)再評價工程》如火如荼開展，師從該項工程“總設(shè)計師”，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。,2015年4月11日 濰坊年會已做過發(fā)言題目：我國仿制藥

3、為何做不好！,第一步：藥學(xué)研究 過去10年，CDE對溶出度試驗之重要性嗤之以鼻、不屑一顧；相反：要求企業(yè)將“雜質(zhì)研究進(jìn)行到底”，切勿漏檢！,第二步：生物等效性試驗沒有失敗的潛規(guī)則在業(yè)內(nèi)橫行多年，相關(guān)部門視而不見、甚至掩耳盜鈴?。?015年7月22日CFDA頒布“臨床自查公告”宣告了該潛規(guī)則的終結(jié)）第三步：臨床上愈來愈多的國產(chǎn)仿制藥呈現(xiàn)安全無效現(xiàn)狀，導(dǎo)致患者和醫(yī)生愈發(fā)傾向使用原研藥。,第四步：上市抽查按《中國藥典》檢驗，由于

4、溶出度試驗要求十分寬泛，使得企業(yè)“想不合格都難”！導(dǎo)致部分安全無效的仿制藥上市。,卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線,完美制劑的完美表達(dá)！,槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和45分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過55%和不得少于70%,中國藥典（2015年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70％限度,制訂溶出度試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的頂層設(shè)計路線圖,第1步：購買來至少3批原研制劑上市樣品。第2步：

5、深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線 → 找到并確立最有區(qū)分力的試驗條件 → 將其訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第3步：隨后通過該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來“撬動”和“推動”仿制制劑的深入研發(fā)與質(zhì)量控制。 絕非是以“以仿制制劑為出發(fā)點(diǎn)，以仿制制劑溶出曲線作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)”。,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），60分鐘，限度均為80%,中國藥典（2015年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶

6、液－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，75%限度,來 氟 米 特 片,★中國藥典2015年版：槳法、100轉(zhuǎn)、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)、900ml、45min、75%限度。（但卻制訂了3個已知雜質(zhì)）★美國藥典2015年版：槳法、100轉(zhuǎn)、以水為溶出介質(zhì)、1000ml、30min、85%限度?！锶毡荆和绹?，但轉(zhuǎn)速采用50轉(zhuǎn)！,【向國家】洋洋灑灑寫過幾萬字的《我國如何效仿日本、開展仿制藥質(zhì)量

7、與療效一致性評價建議書》，三次上書均石沉大海，只好于2009年伊始在丁香園開辦“溶出度專欄”，并通過撰文、講課等方式，力爭實現(xiàn)“自下而上”的變革！,回國后曾數(shù)次在體制內(nèi)獻(xiàn)言獻(xiàn)策，但均石沉大海,【2009年向CDE建議、依然杳無音訊】口服固體制劑仿制藥研發(fā)立卷審查重點(diǎn)(1) 連續(xù)三批、每批10萬片。(2) 在有針對性溶出度試驗條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研一致后再去做BE試驗（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）。(3) 今后市

8、場抽查只抽“多條溶出曲線”,2）然而，CDE根本不待見溶出！☆ 2011年與我同學(xué)（CDE審評員）的對話☆ 業(yè)內(nèi)三大專業(yè)人員狀態(tài)（合成人員摳雜質(zhì)摳到“跳樓”、分析人員摳雜質(zhì)摳成“半精神病”、制劑人員整天打游戲，哈哈~~）,2010年1月，與原CDE主任張培培暢談溶出度試驗之重要性后，翻譯《日本橙皮書》，并全部登載于CDE官網(wǎng),3）曾上書：給我1個億，讓我剖析1000個時髦品種的“原研制劑多條特征溶出曲線”，隨后以該《數(shù)據(jù)庫》推動我國

9、仿制制劑開發(fā)，并以此作為未來市場監(jiān)管抽查的評價手段。最終，我可以還給國家?guī)兹f億 ~ 十幾萬億！依然未被采納！,2008年，《國家重大創(chuàng)制新藥項目》出臺，國家投入幾十億巨額資金搞創(chuàng)新藥研發(fā)，結(jié)果呢？,4） 只有做好仿制藥，才能夯實一個國家的制劑產(chǎn)業(yè)鏈，創(chuàng)新藥研發(fā)自然水到渠成，否則就是好高騖遠(yuǎn)、癡心妄想。（現(xiàn)在、很多老總腸子悔青~）,無數(shù)次勸慰國內(nèi)企業(yè)老總，效仿浙江華海藥業(yè) ——少做創(chuàng)新藥，多做仿制藥、做好仿制藥后走出國門、目的是“曲線救

10、國”……,● 背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗都合格，而部分仿制藥的臨床療效卻與原研藥有顯著性差異?！?目的 力爭通過“探索性研究”，找到我國已上市仿制藥在體外某些檢測指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證?。ū救酥笇?dǎo)了全國藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”，成果喜人、深感欣悅?。?,“國家藥品評價性抽驗工作”（2008年啟動、半保密）,2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示,原研品3個批號—— 完美制劑的

11、完美表達(dá)！,2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示,國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！,2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示,國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品！（引申至印度仿制藥）,★ 今天又來獻(xiàn)計獻(xiàn)策。相信歷史會證明一切，因本人已掌握行業(yè)發(fā)展真經(jīng)（恕在下顧盼自雄）！,國產(chǎn)藥質(zhì)量長期以來差強(qiáng)人意 → 醫(yī)生和患者愈發(fā)傾向選擇原研藥 → 原研藥價格高高在上（即便過了專利期也依然如此）→導(dǎo)致醫(yī)保支出連創(chuàng)新高 → 國家不堪重負(fù) → 提升國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量迫在眉睫！,仿制藥一致

12、性評價工作啟動的深層次原因,1）所有品種一擁而上，企業(yè)手忙腳亂~2）國家給出參比制劑的速度過于緩慢，企業(yè)不知所措 或 全世界去買參比制劑、可謂焦頭爛額3）評價手段采用生物等效性(BE)試驗，300~500萬元/場的采用導(dǎo)致企業(yè)苦不堪言、無力殺敵！4）所以，進(jìn)展極度緩慢，前景堪憂。5）未來有可能變成“一次性評價”。,現(xiàn) 狀,種種跡象表明：企業(yè)只要精工細(xì)雕出1批樣品、花費(fèi)幾百萬元搞定1次BE試驗即可。 國家對未來產(chǎn)品質(zhì)量

13、的監(jiān)管：由于不具備官方的《參比制劑多條特征溶出曲線》，均是企業(yè)自說自話剖析所得，所以很有可能“竹籃打水一場空”，就像“GMP”！,在下憂心忡忡：“一致性評價”千萬不要變成“一次性評價”！,結(jié) 果 預(yù) 測,1）第1種情形：很多品種將“全軍覆沒”，造成臨床缺藥 或是 原研藥1家獨(dú)大的尷尬局面。2）第2種情形：僅有2-3家通過，價格也許漲至與原研藥相當(dāng)，醫(yī)保部門和百姓均未受益。3）第3種情形：多家通過，價格略微上漲、但依然大幅低于原研藥

14、，醫(yī)保部門和患者均受益（這是各方期待的結(jié)果；但在下認(rèn)為、此種情形的品種將極少?。?本人建議：(1)品 種,就以國內(nèi)已上市的400~500個原研藥（直接進(jìn)口或地產(chǎn)化）為突破口，因為這些品種才是臨床“大品種”、才是耗費(fèi)醫(yī)保的“罪魁禍?zhǔn)住?、才是本項工作所指，?dāng)然這勢必將極大地觸動外企在華的既得利益。（ 其他品種暫緩?。?本人建議：(2)參比制劑,就以進(jìn)口或地產(chǎn)化原研藥作為參比制劑，這才是科學(xué)客觀的專業(yè)認(rèn)知。 CFDA懷疑“地產(chǎn)化原研藥

15、”質(zhì)量，這是專業(yè)上的嚴(yán)重失誤！詳見《世界衛(wèi)生組織技術(shù)報告叢書第36次報告》,,,,,本人建議：(3)評價手段,1. 可豁免生物等效性(BE)試驗的品種（主要以體外溶出行為一致性來評價），國家應(yīng)大膽采納批準(zhǔn)。 請各位參會人員返回本單位后靜心閱讀《豁免指導(dǎo)原則》，積極申報，否則您將追悔莫及、甚至痛哭流涕~,（三）溶出度（這是針對原研制劑溶出行為） 口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國藥典2015版附錄通則（093

16、1）方法1 （籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶出介質(zhì)：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。,國家局2016年5月19日頒布《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》,2. 無法豁免BE試驗的品種依然采用溶出度評價手段!!!

17、,因為：做好溶出，便可保證BE試驗至少90%成功率！ 關(guān)鍵是找到“最能代表原研制劑內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關(guān)鍵性溶出曲線”，這就是本人在日本學(xué)得的精髓和核心。,日本在其《口服固體制劑仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》中：1）用了2/3篇幅詳盡闡述“如何剖析原研制劑多條特征溶出曲線” 和 “如何進(jìn)行溶出行為的比較”（詳見本人翻譯稿，已攜帶來……）。 2）同時，開宗明義地指出：進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為比較，可很大程度上防止“仿制藥在

18、各種患者體內(nèi)生物利用度與原研藥不一致的情況”發(fā)生。 （這是日本1993年成立官方“溶出度試驗研究小組”，歷經(jīng)數(shù)年研究的學(xué)術(shù)結(jié)晶）,第一步：國家負(fù)責(zé)剖析“參比制劑多條特征溶出曲線”，因為這是“標(biāo)桿”。,頂層設(shè)計如下：,第二步：如既有品種體外溶出行為與參比制劑不一致，企業(yè)開展“二次開發(fā)——改處方、改工藝”。國家給予企業(yè)約一年時間。企業(yè)可任意更改、只要最終溶出行為一致即視為通過?。▋H對輔料有要求…）,頂層設(shè)計如下：,第三步：改不到溶出一致，

19、企業(yè)兩個選擇：放棄文號或自我挑戰(zhàn)BE試驗，但此時的受試者需根據(jù)實際情況、酌情考慮。,頂層設(shè)計如下：,制藥行業(yè)的高科技在哪里？,,兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?,仿制藥研發(fā)瓶頸在哪里？,懂研發(fā)才能會評價！,(1)原料藥不是藥；(2)工業(yè)制劑學(xué)才是本行業(yè)的高科技,消化道,,,Tablet,到達(dá)作用部位,,,崩解,,溶 液,,溶出,在美國FDA 1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗指導(dǎo)原則》中有如下描述：,藥物進(jìn)入

20、血液循環(huán)有以下三因素決定：1) 主成分從藥片中釋放出來（決定性）2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）3) 主成分在胃腸道的滲透性（非決定性） 由于藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶出速率密切相關(guān)，所以體外溶出度試驗可很大程度上模擬與預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收行為。,影響藥物吸收的因素、均可通過體外溶出度的試驗特征表觀出來（如下表）。所以說，理論上科學(xué)設(shè)計的體外溶出度試驗法是完全可以評價制劑生物等效的.,只有溶出度

21、/釋放度才是,☆ 這里所指的溶出度/釋放度系指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間點(diǎn)、一個限度的測定?！?該測定已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”,原研制劑所具有的多條特征溶出曲線★ 是該品種的 “指紋圖譜” 。★ 是原研制劑的“一根筋”！將其提煉出

22、 來、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知 彼、百戰(zhàn)不殆”、并具有事半功倍效果。 通過體外溶出行為一致性的追求，可使 仿制制劑品質(zhì)無限趨近原研制劑，從 而實現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。,● 體外一致 → 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗成功率高 何謂“體外一致”？ ● 如何提高BE試驗成功率？ 不可能試驗1個處方、進(jìn)行1次預(yù)BE。,第 一 層 理 解：,那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是(1)有區(qū)分力、

23、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？,如去驗證，對于仿制藥企業(yè)將勞民傷財。 請相信日本國家層面專家的專業(yè)水準(zhǔn)！ 本人回國后已驗證了13年。,根據(jù)制劑難度，主要有以下五大類：(1) 難溶性藥物（至少4條曲線）(2) 腸溶制劑（至少6條曲線） (3) 緩控釋制劑（至少9條曲線） (4) pH值依賴性制劑（至少5條曲線） (5) 治療窗狹窄制劑（至少8條曲線）[詳見本人文章或講義……],★ 有區(qū)分力的溶出度具體試驗條件請參閱PM

24、DA網(wǎng)站（http://www.pmda.go.jp/）上的每一個仿制藥研發(fā)概述（IF文件）；且“從來不摳雜質(zhì)，只摳溶出”，哈哈~~,價值連城的資料——日本藥審中心(PMDA)網(wǎng)站上的IF文件,發(fā)達(dá)國家向非發(fā)達(dá)國家“發(fā)射的三枚煙霧彈”,(1) 有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途。(2) 溶出度：歐美國家公開的實驗條件幾乎均無區(qū)分力，包括《進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》！(3) 潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：發(fā)達(dá)國家出品的高端分析儀器銷售火爆，賺得盆滿缽滿、樂不可

25、支~ (4) 其他：走著瞧、呵呵~~,第一枚“煙霧彈”：溶出度 既有公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的溶出度試驗條件★ 國外公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測原研制劑樣品發(fā)現(xiàn)：很多都是15~20min、85%以上，沒有區(qū)分力。,第一枚“煙霧彈”：溶出度 如英國藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對照品發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒有溶出度試驗，緩控釋制劑更是1個品種也

26、沒有釋放度試驗！ 難道英國人缺心眼、呵呵~~ 請記?。豪贤獠皇恰岸底印?、 世界沒有“活雷鋒”！,第一枚“煙霧彈”：溶出度 再如：ICH迄今都沒有專門針對溶出度試驗的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個指導(dǎo)原則，因為他們早已不再生產(chǎn)原料藥，給非發(fā)達(dá)國家套上了技術(shù)枷鎖！ 歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)BE試驗才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)性。而真實情況呢~,★ FDA的C

27、DER部門于2012年下半年推出的《“質(zhì)量源于設(shè)計”理念應(yīng)用于仿制藥申報》2個模板。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心 組織翻譯，購買網(wǎng)址： http://www.cpier.pku.edu.cn/zh-cn/page/1362044792,FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫采用2.0%SDS，經(jīng)剖析原研制劑，20min已達(dá)95%，沒有區(qū)分力，改為1.0%SDS，使45min達(dá)90%，最為理想！,★ FDA的CDER部門屬下的仿制藥審評辦公室（OGD）

28、于2006年推出了2個《原料藥+制劑》仿制藥申報模板，極賦參考價值。網(wǎng)址：http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁的● Model Quality Ov

29、erall Summaries ○ for an extended release capsule (PDF - 235KB) ○ for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 里面的雜質(zhì)研究與控制極為科學(xué)理性，絕沒有如我們的部分CDE老師要求得那樣……，不信您看看~ 拋磚引玉一下……,典型的pH值依賴性藥物：美國藥典采用沒有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司

30、改為4.5！,那是因為：美國同仁未能像日本人那樣，深入開展體外溶出行為比對，而是被煙霧彈迷惑、照搬照抄《美國藥典》和《FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫》試驗條件后、就貿(mào)然去做BE試驗所致！,美國海歸們說：我們在美國做BE試驗的成功率也就50~60%，怎么可能有謝沐風(fēng)說的90%成功率？,當(dāng)體外出現(xiàn)某介質(zhì)溶出行為不一致時 → 臨床上就極有可能出現(xiàn)對于某類患者與原研藥有差異情形,第 二 層 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),往往是BE試驗受試者,實測體內(nèi)血藥濃度,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品（原研藥）,B藥廠產(chǎn)品（仿制藥）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,,,老 年 人,無法采用老年人作為BE試驗受試者，那該實驗如何進(jìn)行？,★ 只要有1條曲線不一致，就應(yīng)酌情考慮BE試驗受試者，如采用(1)患者作為受試者、(2)選用胃酸缺

34、乏小伙子作為受試者。,體外溶出度試驗與BE試驗的相關(guān)性,體內(nèi)一致、即BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗的局限性所在。而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗證。 越來越多的文獻(xiàn)報道，通過BE試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。,第 三 層 理 解：,美國Hatch-Waxman法案針對BE試驗有1個核心前提：假設(shè)在健康人群中取得

35、的生物等效性研究數(shù)據(jù)對病人是等同的。 但該假設(shè)很多情形是不成立的，蓋因采用年輕力壯男性作為受試者、是最低要求、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人相差甚遠(yuǎn)，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗證。（引申至美國做BE試驗的“潛規(guī)則”）,生物等效性(BE)試驗是金標(biāo)準(zhǔn)嗎？—— 是“科學(xué)的走形式”、呵呵~~,除非該實驗采用“各年齡段、男女各半”進(jìn)行，但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟(jì)上也承受不起。日本早在1998年便已意識到，故制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要

36、求 —— 針對仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評價，嚴(yán)格要求體外溶出行為的一致性，故該國是全世界仿制藥審評最為嚴(yán)格的國家。,所以說：(1)現(xiàn)今的BE試驗不是“金標(biāo)準(zhǔn)”,“在有區(qū)分力、針對性的溶出度試驗條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗”。,無論是(1)科學(xué)性：仿制制劑品質(zhì)趨近原研制劑的程度、(2)杜絕造假、(3)費(fèi)用支出、(4)開展方便程度、 (5)能否重現(xiàn)、 (6)未來質(zhì)量監(jiān)控等諸多方面，前者均勝于后

37、者！,“在有區(qū)分力、針對性的溶出度試驗條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗”。,所以、本人才敢給出BE試驗成功概率至少90%的結(jié)論（有點(diǎn)兒顛覆、呵呵~~）,只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑一致的概率。只有通過這一手段才能彌補(bǔ)“生物等效性試驗的局限與不足”！,對溶出度試驗嚴(yán)格要求的意義,體內(nèi)不一致、即BE試驗失

38、敗 → 則肯定會在體外某個溶出度條件下找到兩者的顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來愈多的案例證明）（引申至美國藥典溶出度3~7法……）把數(shù)據(jù)發(fā)給我，我?guī)湍鉀Q！,第四層理解：BE試驗失敗了怎么辦？,只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、多角度，多方面（包含那條體內(nèi)外相關(guān)性曲線的概率將極大），就可使仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研藥，從而實現(xiàn)仿制藥的品質(zhì)提升，做到簡便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假。引申至：

39、發(fā)達(dá)國家制藥企業(yè)內(nèi)液相儀:溶出儀≈1:1以及本人對浙江華海藥業(yè)的親身感受,溶出度才是做得越多越好、而非雜質(zhì)！,(4) 雜 質(zhì),無需進(jìn)行與原研制劑的雜質(zhì)譜比對研究，只要按照《中國藥典》或現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格即可，因為這些標(biāo)準(zhǔn)已對雜質(zhì)要求十分嚴(yán)格。別再給企業(yè)“加碼”了，更何況還是口服的！,四、未來市場抽查：抽多條溶出曲線—— 因已建立官方的《參比制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫》,為未來市場監(jiān)管藥品質(zhì)量提供了一種穩(wěn)定的技術(shù)支撐與可操作性措施。,五