紅細(xì)胞葡萄糖

1、紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥 (glucose-6-phosphatede-hydrogenase,G6PD),紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥:是一種最常見性伴不完全顯性遺傳性酶病。 其本病在全球分布很廣，全世界約4億以上的人群有G6PD。 本病常在瘧疾高發(fā)區(qū)及地中海貧血等流行區(qū)出現(xiàn)，故常與地中海貧血、異常血紅蛋白病、遺傳性球形細(xì)胞增多癥和先天性魚鱗癬等共存。 我國長江以南，尤其兩廣、云南

2、、貴州、四川等為高發(fā)區(qū)。,一、病因研究：,1）X連鎖不完全顯性遺傳 2）基因定位于X染色體長臂2區(qū)8帶（Xq2.8），與VIII因子及紅綠色盲基因之間由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，全長21Kb，編碼515個(gè)氨基酸。3）全球已經(jīng)報(bào)道186 種G6PD 基因突變型，其中85 .4%表現(xiàn)為單個(gè)堿基的錯(cuò)義突變，另有8% 為復(fù)合突變（1）。中國人群中有28種G6PD基因突變型，均為點(diǎn)突變，其中最常見的兩種突變型是G6PD-canton和G

3、6PD-kaiping。據(jù)對我國西南，華南等10多個(gè)民族的G6PD基因研究G1376T、G1388A及A95G為最常見 .,4) 目前變異酶有400多種。 G6PD基因突變表達(dá)產(chǎn)物為一種變異酶，紅細(xì)胞酶活性降低主要是由于變異酶分子活力降低或穩(wěn)定降低所致。 按紅細(xì)胞酶的活性和臨床表現(xiàn)可將G6PD及其變異型分為五類： 1）嚴(yán)重酶缺陷伴先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血（CNSHA）,但少數(shù)變異酶活性可達(dá)正常的

4、20-35%； 2）酶活性嚴(yán)重缺乏，活力＜10% ； 3）酶活力輕-中度缺陷，活力10-60%； 4）酶活性輕度降低或正常，60-100%； 5）酶活性增加，高于正常的4-5倍，無臨床癥狀。 （2和3類多表現(xiàn)為新生兒高膽紅素血癥及急性溶血性貧血，少許伴CNSHA。我國人G6PD屬B型變異酶，已發(fā)現(xiàn)廣州、客家及苗族-白沙等40多型，酶活性

5、及臨床表現(xiàn)屬1-3類）,臨床類型：1）無溶血征象2）藥物誘導(dǎo)溶血性貧血3蠶豆病4感染性溶血性貧血5新生兒高膽紅素血癥6 CNSHA,二、發(fā)病機(jī)制,G6PD 是紅細(xì)胞糖代謝戊糖磷酸途徑中6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖酸反應(yīng)中必需的限速酶 ，功能是生成潛在抗氧化劑 NADPH（還原型輔酶II），后者為維持 GSH（還原型谷光甘肽） 還原狀態(tài)所必需。,G6PD 缺乏 NADP（輔酶II）不能轉(zhuǎn)變成 NADPH

6、 GSH 及過氧化氫酶( C A T )不足 導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的過氧化損傷、同時(shí)血紅蛋白氧化損傷 高鐵血紅素生成、高鐵血紅蛋白增加 紅細(xì)胞內(nèi)不可溶性變性珠蛋白小體（ Hein z小體）增多 紅細(xì)胞膜變硬 通過脾臟破壞溶血。,,,,,,,,發(fā)病機(jī)制,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸,NADP,NADPH,GSSG,GSH,,,,,,,保護(hù)紅細(xì)胞內(nèi)含

7、巰基的血紅蛋白/酶蛋白/膜蛋白使H2O2還原成H2O,G-6PD,發(fā)病機(jī)制,G-6PD ?,GSH CAT ?,NADPH ?,氧化性物質(zhì)蠶豆藥物感染,H2O2 ?H2O,,,,,,,Hb-SHHb變性沉淀變性珠蛋白小體膜蛋白/酶蛋白-SH膜脂質(zhì)改變,紅細(xì)胞膜氧化損傷-溶血,服用氧化性藥物（如伯氨喹啉）誘發(fā)溶血的機(jī)制,G-6-PD是紅細(xì)胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代謝中所必需的脫氫酶，它使6-磷酸葡萄糖釋出H+，從而使輔

8、酶Ⅱ（NADP）還原成還原型輔酶Ⅱ （NADPH ）。 NADPH是紅細(xì)胞內(nèi)抗氧化的重要物質(zhì)，它能使紅細(xì)胞內(nèi)的氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原成還原型谷胱甘肽（GSH）和維持過氧化氫酶（Cat)的活性。 G-6-PD缺乏時(shí)， NADPH生成不足，GSH和Cat減少，因此，機(jī)體受到氧化性物質(zhì)侵害時(shí)，氧化作用產(chǎn)生的H2O2不能被及時(shí)還原成水，過多的H2O2導(dǎo)致Hb變性、沉淀，形成不溶的變性珠蛋白小體沉積于紅細(xì)胞膜上，改變了紅細(xì)胞膜的電荷、形態(tài)

9、及變形性；過多的H2O2亦作用于含-SH的膜蛋白和酶蛋白，膜脂質(zhì)成分也發(fā)生變化。上述作用最終造成紅細(xì)胞膜的氧化損傷和溶血。,G6PD 缺乏新生兒的溶血機(jī)制：1、G6PD 缺乏使紅細(xì)胞受過氧化損傷2、新生兒紅細(xì)胞具有氧化易感性1）新生兒紅細(xì)胞壽命縮短。2）新生兒紅細(xì)胞耗氧量大，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量高，易自動(dòng)氧化，產(chǎn)生過多的過氧化氫。3）新生兒的CAT、GSH過氧化物酶(GSH-Px)活性較低，維生素E相對缺乏，使其對過氧化氫的解

10、毒能力明顯減弱.,4）新生兒紅細(xì)胞丙二醛( M DA)含量明顯增高，易于氧化。蛋白質(zhì)、熱量攝入不足及鐵、銅、硒等元素缺乏均可使氧化易感性增加。 感染感染是一種氧化性刺激，感染時(shí)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，可釋放出蛋白酶而影響紅細(xì)胞膜。另外，紅細(xì)胞表面有C3b 受體，使微生物及抗體在紅細(xì)胞表面形成免疫復(fù)合物，吸引更多的中性粒細(xì)胞趨向紅細(xì)胞周圍，釋放活性氧破壞紅細(xì)胞而溶血。,蠶豆病發(fā)病機(jī)制

11、 蠶豆富含蠶豆苷和伴蠶豆苷，在β-糖苷酶作用下分別生成蠶豆嘧啶和異脲脒，兩者均具有氧化劑性質(zhì)，可造成紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷而致溶血。但也可能有其他因素參與蠶豆病的發(fā)病，例如與遺傳有關(guān)的對蠶豆的“易感性”，或者機(jī)體對蠶豆“毒物”的代謝異常。,G6PD診斷,實(shí)驗(yàn)室診斷：實(shí)驗(yàn)兩類：一是篩選試驗(yàn)，國內(nèi)常用的有高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)、熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)和硝基四唑氮藍(lán)紙片法； 二是活性

12、定量測定，有WHO推薦的改良ZinKHam法、國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)推薦Glock與Mclean及chapman-Dem法和硝基四唑氮藍(lán)定量法。30-40%的紅細(xì)胞為缺陷者。 多重SNaPshot 技術(shù)， G6PD 基因25 個(gè)突變位點(diǎn)［2］進(jìn)行基因分型。實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：1一項(xiàng)篩選試驗(yàn)示活性嚴(yán)重缺乏 2.一項(xiàng)G6PD活性定量測定其活性比正常平均值降低40%以上

13、。 3.兩項(xiàng)篩選試驗(yàn)示G6PD活性均為中間值4.一項(xiàng)篩選試驗(yàn)示中間缺乏值，伴有明確家族史5. 一項(xiàng)篩選試驗(yàn)示中間值，伴有Heinz小體生成試驗(yàn)陽性（40%的紅細(xì)胞有Heinz小體，且每個(gè)紅細(xì)胞含有＞5個(gè)Heinz小體并排除血紅蛋白?。┓仙鲜鋈魏我豁?xiàng)者，均可確診紅細(xì)胞G6pD缺乏。急性溶血期：G6PD活性正常但又懷疑可用1）全血高速離心后取低層紅細(xì)胞測G6PD活性，若活性低于正常對照，可確診。2）低滲處理紅細(xì)胞，處理后測血液的G6P

14、D活性，如明顯降低，亦可診斷G6PD缺乏.3）待溶血后2-3月復(fù)出G6PD 活性，能較準(zhǔn)確反映患兒G6PD活性。,臨床診斷：（一）新生兒G-6-PD缺乏癥1、有可疑或陽性G-6-PD缺陷病的家族史。2、高膽紅素血癥 新生兒出生后血清膽紅素明顯超過同齡新生兒膽紅素正常值者；或3天后血清膽紅素足月兒>220μmol/L。3、新生兒期出現(xiàn)急性溶血表現(xiàn)者黃疸（2-4天，最早24小時(shí)內(nèi)，最遲2周） 、貧血、血紅蛋白尿。4、G-6

15、-PD活性降低，Heinz小體陽性、高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn) 陽性等。,（二）蠶豆病1、可發(fā)生在任何年齡，5歲以下兒童多見。2、家族史或過去史3、大多發(fā)生在蠶豆成熟季節(jié)，但蠶豆病的發(fā)病尚與其他原因有關(guān)，故也可發(fā)生在其他時(shí)間。4、發(fā)病輕重與進(jìn)食蠶豆量無關(guān)5、進(jìn)食蠶豆及蠶豆制品后數(shù)小時(shí)或數(shù)天后（1-2天）發(fā)生急性溶血，潛伏期越短，癥狀越重。6、急性血管內(nèi)溶血：黃疸、貧血、血紅蛋白尿。表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腰痛、醬油色或

16、茶色及血尿、貧血、黃疸、神志不清、休克、腎功衰等。6、血常規(guī)：紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白下降、周圍血中可見有核紅細(xì)胞及破碎紅細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞增加等。骨髓檢測:粒細(xì)胞及紅細(xì)胞系均增生。7、G-6-PD活性降低、Heinz小體陽性、高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn) 陽性等。,（三）伯氨喹琳型藥物性溶血性貧血,是由服用某些具有氧化特性的藥物而引起的急性溶血。此類藥物包括：抗瘧藥（伯氨喹琳、奎寧等），鎮(zhèn)痛退熱藥（安替比林、非那西?。?，硝基呋喃類（呋喃西林、呋喃

17、唑酮），磺胺類藥，砜類藥（噻唑砜等），萘，苯胺，維生素K3、K4，奎尼丁、丙磺舒、川連等。常于服藥后1-3天出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血。有頭暈、厭食、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，繼而出現(xiàn)黃疸、血紅蛋白尿，溶血嚴(yán)重者可出現(xiàn)少尿、無尿、酸中毒和急性腎功能衰竭、溶血呈自限性是本病的特點(diǎn)，輕癥的溶血持續(xù)1-2天或1周左右，臨床癥狀逐漸改善而自愈。,㈣感染誘發(fā)的溶血 細(xì)菌、病毒感染如沙門氏菌感染、細(xì)菌性肺炎、病毒性肝炎和傳染性單核細(xì)胞增多癥等均可誘

18、發(fā)G-6-PD缺乏者發(fā)生溶血，一般于感染后幾天之內(nèi)突然發(fā)生溶血，溶血程度大多較輕，黃疸多不顯著。㈤先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血(CNSHA) 不同程度的慢性自發(fā)性血管內(nèi)/血管外溶血，感染、藥物可加重溶血，可合并膽石。臨床分為三型1.重型：新生兒期起病，黃疸、貧血、肝脾大；2.中間型：兒童或青少年，感染誘發(fā)急性溶血后呈慢性輕度溶血，無肝脾大；3輕型：青年期，無明顯貧血，感染及藥物誘發(fā)輕度貧血和黃疸。,治療,去除誘因輸液、輸血

19、有循環(huán)衰歇及中毒性休克者，按原則處理擴(kuò)容糾酸輸血 異基因造血干細(xì)胞移植；光療期間適當(dāng)補(bǔ)充維生素B、維生素E等抗氧化劑，可能有助于保護(hù)G-6PD缺陷患兒紅細(xì)胞膜并降低溶血風(fēng)險(xiǎn)。光療開始0、24、48 h肌肉注射VitE50mg及光療開始每日予口服VitB2 5mg tid。,戊糖旁路代謝,,1 ］ Minucci A，Moradkhani K，Hwang MJ，et al． Glucose-6-phosph

20、ate dehydrogenase( G6PD) mutations database: Ｒeview of the “ old” and update of the new mutations［J］． Blood Cells Mol Dis，2012，48 ( 3) : 154-165．2］徐蕓． 我國G6PD 缺乏癥基因突變的研究現(xiàn)狀［J］． 中國小兒血液與腫瘤雜志，2009，14( 3) : 143-145．問題：腎