藥品質量管理體系的建立與持續(xù)改進

1、質量管理體系的建立與持續(xù)改進,目 錄,,1.質量管理體系的建立,2.質量受權人的職責,3.變更管理,4.中藥生產的風險控制,5.認證經驗分享,質量管理體系的建立,一,1.質量管理體系的發(fā)展歷程,質量管理體系的建立和不斷完善逐漸成為全球制藥企業(yè)進行質量管理的必然趨勢,1.質量管理體系的發(fā)展歷程,1.質量管理體系的發(fā)展歷程,FDAPharmaceutical GMPs for 21st Century nitiative,Augue

2、st 2002鼓勵企業(yè)運用現代化的質量管理手段和風險管理的方法強化質量管理體系的概念Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations,Sept. 2006采用ISO9001質量體系架構主要內容：管理職責、資源管理、生產運行、過程評估等鼓勵使用現代化的質量管理體系,1.質量管理體系發(fā)展歷程,2009年，ICH發(fā)布Q10，在ISO基礎上融合了GMP相關要求，

3、引入ICHQ8 制藥開發(fā)和ICH Q9 質量風險管理的內容，主要內容包括：管理職責、工藝運行和產品質量的持續(xù)改進、質量 管理體系的持續(xù)改進等，重點描述了質量管理體系的組成要素。2010年，中國GMP（2010年修訂版）引入質量管理體系、質量風險管理的內容。,2.基本概念及相互關系,,質量管理體系(Quality Management System, QM),是指建立質量方針和質量目標，并為達到質量目標所進行的有組織、有計劃的活動。,質

4、量（Qaultiy ）,是指為符合預定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，藥品質量是指，為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產品所具有的成分、含量、純度等物理、化學或生物學等特性的程度。,2.基本概念及相互關系,,質量保證（Qaultiy Assurance, QA）,也是質量管理的一部分，強調的是質量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復核，以保證這些物料和產品的成分、含量、純度和其它

5、性狀符合已經確定的質量標準。,質量控制（Quality Control, QC）,是質量管理的一部分，強調的是為達到質量要求應提供的保證。質量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產品質量的所有因素，是為確保藥品符合其預定用途、并達到規(guī)定的質量要求，所采取的所有措施的總和。,2.基本概念及相互關系,,藥品生產質量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practice, GMP),作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基

6、本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預訂用途和注冊要求的藥品。,2.基本概念及相互關系,從概念所涵蓋的范圍上，質量控制、GMP、質量保證和質量管理體系存在包含和被包含的關系：,相互關系,2.基本概念及相互關系,第二條　企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。,藥品質量管理體系可以適用于整個

7、產品生命周期，包括產品開發(fā)、技術轉移、商業(yè)生產、產品終止等四個階段。,3.質量管理體系概述,3.質量管理體系概述,,產品質量實現要素,3.質量管理體系概述,什么是受控：每項工作都有管理規(guī)程，嚴格按管理程序操作，操作后及時進行記錄,與生產質量有關所有活動都要受控,所有活動受控,產品質量實現要素,3.質量管理體系概述,產品質量實現要素：機構與人員、廠房設施與環(huán)境控制、設備、物料與產品管理、生產工藝管理、質量控制和產品放行、確認和驗證

8、等,3.質量管理體系概述,,質量保證體系要素,3.質量管理體系概述,質量保證（Quality Assurance,QA):是質量管理的一部分，強調的是為達到質量要求應提供的保證。質量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產品質量的所有因素，是為確保藥品符合其預定用途、并達到規(guī)定的質量要求，所采取的所有措施的總和。,質量保證體系要素,3.質量管理體系概述,質量體系的持續(xù)改進（動態(tài)維護）,3.質量管理體系概述,,質量風險管理,3.質量管理體系概述

9、,風險管理的內涵：樹立風險的意識、建立系統(tǒng)的風險管理的思維和工作方法。風險管理的背后，是通過風險的識別與分析，找出管理的缺陷，建立系統(tǒng)的解決問題的手段。并不是事事都需要風險分析，但風險管理的理念是貫穿整個產品生命周期的。風險評估不一定必須用工具，更不一定都用打分。 風險管理≠風險評估報告,質量風險管理,3.質量管理體系概述,風險管理不能作為企業(yè)不遵守、不執(zhí)行某條法規(guī)的借口（EU）。不遵守法規(guī)后做風險管理是無

10、用的。將風險管理的理念濃縮到日常的工作分析和思維工作中。,質量風險管理,3.質量管理體系概述,,文件體系,3.質量管理體系概述,文件——質量管理體系的表現形式 Say what you do（寫你所做）符合法規(guī)要求符合公司實際（質量政策、組織機構、產品類型或劑型、部門匹配）可操作性,文件體系,4.質量管理體系的建立與完善,,4.質量管理體系的建立與完善,抓住關鍵問題：文件符合法規(guī)

11、要求與可操作工藝運行與產品質量監(jiān)測系統(tǒng)CAPA系統(tǒng)的有效性變更控制,4.質量管理體系的建立與完善,1.完善的文件體系：1.1 明確的崗位職責1.2 詳細、可操作性強的規(guī)程、記錄1.3 培訓、考核確保嚴格 按照規(guī)程操作 “寫你所做”,4.質量管理體系的建立與完善,文件的作用：行動可否進行以文字為準，做什么如何做以文件為準。對員工進行培訓的教材一個行動怎樣進行只有

12、一個標準任何行動后均有文字記錄可查，便于跟蹤與改進不同的人經過培訓后按照S0P去做其結果是一致的（文件的作用）,4.質量管理體系的建立與完善,2.生產管理、質量控制：,4.質量管理體系的建立與完善,2.生產管理、質量控制：2.1 持續(xù)確認、驗證狀態(tài)，證明系統(tǒng)的有效性、正確性和可靠性。確認合格的廠房、設施、設備驗證的工藝定期回顧、評估，再驗證,4.質量管理體系的建立與完善,2.2 日常監(jiān)控廠房、設施、設備的日常維護，保證始

13、終處于良好狀態(tài)。日常監(jiān)控與產品相關的各個階段，將質量控制在生產過程中。2.3 “記你所做”-記錄 “做你所寫”“記你所做”,4.質量管理體系的建立與完善,3.持續(xù)改進質量體系,4.質量管理體系的建立與完善,3.持續(xù)改進分為三個層面：針對個體性（具體）缺陷的改進針對缺陷或不良趨勢所采取的CAPA針對質量管理體系的改進，即管理評審質量方針、目標的適用性和有效性質量目標績效如何資源配置是否合適

14、部門職責是否合適各程序之間是否協(xié)調 “改你所錯”,4.質量管理體系的建立與完善,4.質量風險管理：將風險管理的理念融入到文件體系的編制與完善，生產質量管理及質量體系的持續(xù)改進中。,4.質量管理體系的建立與完善,質量體系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC如何確保高效的質量管理體系非常明確的職責充足的資源（包括足夠的合格的人力資源）切實可行的流程或SOP監(jiān)督與考核 一個制藥企業(yè)如果經

15、常犯同樣的錯誤，就說明這個企業(yè)沒有 GMP執(zhí)行力。GMP執(zhí)行力是衡量質量體系是否處于有效運轉的唯一標準。判斷GMP執(zhí)行力好壞的依據是看能否持續(xù)地改進與提高（CAPA）。提高GMP執(zhí)行力的手段或工具就是監(jiān)督與考核。,質量受權人的職責,二,1. 定義,質量受權人：依據國家有關規(guī)定，接受企業(yè)授予的藥品質量管理權利，負責對藥品質量管理活動進行監(jiān)督和管理，對藥品生產的規(guī)則符合性和質量安全保證性進行內部審核，并承擔藥品放行責任的高級專業(yè)管理

16、人員。,2. 資質,藥學或相關專業(yè)WHO：化學（分析化學或有機化學）或生物化學、化學工程、微生物學、藥學技術、藥理學和毒理學、生理學EU：藥學、醫(yī)學、獸藥學、化學、藥物化學、生物學本科或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作必要的專業(yè)理論知識，并經過與產品放行相關的培訓企業(yè)全職員工,2.資質,飲片企業(yè)質量受權人：藥學或相關專業(yè)大專以上學歷或中級專業(yè)技術

17、職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格中藥飲片生產或質量管理五年以上的實踐經驗，其中至少有一年的質量管理經驗。 生產負責人與質量受權人不得互相兼任，企業(yè)負責人與質量受權人是否可以兼任？,3.授權,生產企業(yè)（法定代表人）確定受權人，簽訂授權書備案企業(yè)變更受權人：說明變更原因，并重新履行受權程序變更法定代表人：法定代表人與受權人重新簽訂授權書授權不授責,3.授權,授權的內容：授權書需明確授權方與被授權人（受權人）的權利與責任，規(guī)定受權人的工作職

18、責和權利，規(guī)定給予受權人完成工作所需的資源，確保受權人有效履行職責，不受到企業(yè)內部因素的干擾等。,3.授權,轉授權：把部分或全部職權轉授他人轉受權人員應具備與其承擔的工作相適應的專業(yè)背景和技能，并經必要的培訓后，方可上崗。實施轉授權的情況舉例生產過程復雜、生產工藝復雜生產品種多，產量大生產輔料種類多，檢驗過程復雜生產場所分散，生產周期長委托加工委托檢驗等情況,3.授權,受權人對轉受權人的確認資質條件工作經驗、分析判斷能

19、力協(xié)調溝通能力培訓、考核、指導書面協(xié)議授權不授責,4.主要職責,參與企業(yè)質量體系建立、內部自檢、外部質量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等質量管理活動建立或完善（監(jiān)控）質量管理體系，確保其有效運行“參與”,4.主要職責,承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質量標準在產品放行前，質量受權人必須按照上述第2項的要求出具產品放行審核記錄，并納入批記錄。保證產品符合注冊要求保

20、證產品的生產符合GMP的要求保證完成所有的必要檢驗，保證產品符合相應的質量標準保證產品相關的所有偏差、變更和OOS都經過相應的調查和處理保證需經藥品監(jiān)管部門批準的重大變更已經上報并得到批準,4.主要職責,保證所有的必要生產和檢驗文件已經完成，并被批準判斷和評價生產和檢驗文件的結果考慮其他可能影響產品質量的因素決策產品放行或拒收，簽署放行或拒收文件,5.其他相關職責,質量受權人應當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結果糾正和預防措施相關的

21、信息應當傳遞到質量受權人所有投訴、調查的信息應當向質量受權人通報委托生產的合同應當詳細規(guī)定質量受權人批準放行每批藥品的程序應當向質量受權人通報召回處理情況,6.法律責任,追究受權人的工作責任情節(jié)嚴重的，監(jiān)管部門責成企業(yè)另行確定受權人，并視情形給予通報有違法行為的，依法追究受權人的法律責任企業(yè)質量管理體系存在嚴重缺陷的發(fā)生嚴重藥品質量事故的在藥品GMP實施工作中弄虛作假的采取欺騙手段取得備案確認書的其他違反藥品管理相關

22、法律法規(guī)的,7.受權人的內涵,變更管理,三,1.定義,2002年以前，盡量減少或避免變化，以保證設備和工藝的“驗證”狀態(tài) 2002年以后，FDA觀念的改變 變化無法避免 質量本身需要持續(xù)改進,變更管理—源于GMP理念的改變,1.定義,變更：對已獲準上市藥品在廠房設施、 設備、物料、生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化“ 不變 ” 是相對的“ 變 ” 是絕對的、不可避免的 （被動）為鼓勵

23、持續(xù)改進，變更也是必要的 （主動）,變更管理—源于GMP理念的改變,1.定義,變更控制：由適當學科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或實際的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。ICH Q10：“變更管理應保證質量持續(xù)改進的措施能及時有效地得到實施，同時確保不會產生不良的后果” 第二百四十條　企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實

24、施。,1.定義,,2.變更管理概述,為使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動 并對其進行記錄確保及時有效的進行改變或持續(xù)改進，并保證變更不會產生不良后果。確保標準的權威性，防止隨意變化從法規(guī)角度需要進行必要的變更審批程序。便于質量追溯，進行質量跟蹤。變更管理體系強調QA的質量參與力度，履行必要的調查為質量信息系統(tǒng)提供基礎信息。,變更管理的目的,2.變更管理概述,我們是否可以回避變更？事實上是不可以的法規(guī)的升級我們需要

25、提高產量、降低成本、提高質量變更管理是良好的工業(yè)生產規(guī)范,變更管理的目的,2.變更管理概述,有廠房、設施、設備的確認體系有供應商的管理體系有工藝驗證體系有對產品和工藝的深入理解有分析方法的驗證體系有基于風險的評估體系系統(tǒng)處于驗證可控狀態(tài) 變更 變更管理 系統(tǒng)仍處于驗證可控狀態(tài),,,,變更管理的前提,2.變更管理概述,應采用風險管理的手段來評估變更的風險 評估法規(guī)的符合性 變更應由開發(fā)、生產、質量、法規(guī)、醫(yī)學等

26、專家進行評估，預先設定接受標準 變更實施后，應評估效果，避免對藥品質量的不良影響,變更管理的原則,風險管理模式與變更控制流程的對應關系圖 （數字標示）,3.變更管理的適用范圍,3.變更管理的適用范圍,任何可能影響產品質量或重現性的變更，包括但不限于以下范圍：1.原輔料變更：供應商、產地、物料編號的變更。2.標簽和包裝材料的變更3.處方的變更4.生產工藝的變更：原輔料品種或數量的改變、生產方法的改變、批量調整、藥材炮制方法的改

27、變、批量的減少或增加等5.質量標準的變更：內控、法定標準的變更，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產品項目監(jiān)控點的改變6.取樣和檢驗方法的變更,3.變更管理的適用范圍,7.廠房、設施、設備的變更：新建、改造廠房（包括庫房、留樣室等）、新增、改造設備（功能變化）、設備部件型號規(guī)格的變更、實驗室儀器關鍵部件的變更或非常規(guī)維修：自動進樣器，多波長檢測器， HPLC 的高壓泵等8.公用系統(tǒng)的變更：工藝用水制備、儲存設施；改變

28、儲罐和輸送管路的材質；改變分配管路及用水點的改變；更換空氣凈化系統(tǒng)送、回風管、高效過濾器；改變空調箱風量；改變凈化區(qū)域或面積；改變溫濕度控制設施；氮氣、壓縮空氣系統(tǒng)管路串聯等9.產品品種的增加或取消,3.變更管理的適用范圍,10.關鍵人員變更11.文件系統(tǒng)變更12.清潔和消毒方法的變更13.輔助用品的變更14.計算機系統(tǒng)的變更：軟件升級15.在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術文件的變更……,4.變更分類,以對產品

29、安全性、有效性和質量可控性的潛在影響程度分類：次要變更：對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響，企業(yè)自行控制，不需經藥監(jiān)部門備案或批準。中度變更：需要通過相應的研究工作證明其變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響。企業(yè)根據相關法規(guī)需報藥品監(jiān)督管理部門備案的變更亦歸為中度變更范疇。 重大變更：需要通過系列的研究工作證明其變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響 。必須按照相關法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準

30、的變更亦歸為重大變更范疇,4.變更分類,根據是否為計劃性分為計劃性變更：可以提前策劃并需立即實施的變更非計劃性變更：使工藝過程、方法或設備恢復正常運作需立即實施的變更。,4.變更分類,根據變更時效性分為：臨時性變更：因某種原因而作出的臨時性的改變僅適用于某一段時間或幾批產品的變更，但隨時將恢復到現有的狀態(tài)。永久性變更：批準后將長期執(zhí)行的變更。,4.變更分類,根據是否影響注冊分為：涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報告

31、或報送藥品監(jiān)督部門批準的變更。不涉及注冊的內部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內，無需報送藥品監(jiān)督部門批準的變更。,5.變更管理的流程,5.變更管理的流程,1.變更申請由變更發(fā)生的部門發(fā)起變更描述、變更理由、影響的產品、支持文件，等等。,5.變更管理的流程,2.變更評估：變更控制系統(tǒng)中最重要的部分基于知識，基于風險變更評估小組：相關領域的專家和有經驗的專業(yè)人員組成的專家團隊評估變更可能帶來的影響，并給出應采取的行

32、動和必要的研究工作，以確定該變更的合理性和可實施性。,5.變更管理的流程,對產品質量的影響質量標準檢驗方法及方法驗證穩(wěn)定性研究生物等效研究小試研究工藝驗證雜質概況其他,5.變更管理的流程,對法規(guī)的影響是否影響注冊是否需要GMP認證對EHS的影響,5.變更管理的流程,對其他系統(tǒng)的影響標簽和包裝計算機化系統(tǒng)培訓系統(tǒng)文件系統(tǒng)質量協(xié)議通用工程系統(tǒng)物料管理其他,5.變更管理的流程,3.為確定其影響程度，需進行

33、開發(fā)性的研究工作，包括但不限于：穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證和（或）確認小規(guī)模和（或）試驗批生產,5.變更管理的流程,4.變更批準不涉及注冊的變更可以按照內部程序批準。涉及注冊的變更應按注冊要求進行上報、審批后，再按內部程序批準。,5.變更管理的流程,批準變更至少要提供如下信息： 開發(fā)性工作所產生的所有支持數據 需要的其他文件和信息 變更批準后應采取的行動（例如：修改相關文件、 完成培訓） 行動計劃

34、和責任分工 變更須得到相關部門和質量負責人的批準。變更如果影響到其他生產廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應通知外部并獲得其認可。,5.變更管理的流程,5.變更執(zhí)行：只有得到批準后，才能執(zhí)行變更。并進行跟蹤執(zhí)行情況。,5.變更管理的流程,6.變更后效果評估：變更控制系統(tǒng)的關鍵部分確認變更是否已達到預期目的。較大的變更，要以適當的數據為基礎進行評估。一些重要工具：年度數據回顧長期監(jiān)測數據偏差報告投訴,5.變更

35、管理的流程,7.變更關閉需要的行動已完成，相關文件已更新，“有效”的評估結論已得到，變更方可關閉。,5.變更管理的流程,8.變更系統(tǒng)回顧定期回顧變更系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行符合性年度質量回顧規(guī)程定期回顧內部審計管理評審,6.變更控制案例分析1,工藝用水系統(tǒng)變更背景： 一車間循環(huán)系統(tǒng)并入二車間工藝用水制備系統(tǒng)評估：二車間工藝用水制備系統(tǒng)設計時是按兩車間使用設計的，通過確認設計圖紙，其制水、輸送循環(huán)能力可滿足兩

36、車間的使用。驗證：變更部分IQ、OQ需確認，兩車間工藝用水循環(huán)系統(tǒng)需驗證備案：需藥監(jiān)部門關鍵生產設備變更備案文件：SOP需修訂,6.變更控制案例分析1,變更批準改造方案已制訂驗證方案已制訂、批準行動計劃：改造實施確認、驗證SOP適用性檢查及修訂、培訓備案,6.變更控制案例分析2,增加安瓿供應商供應商資質、現場審計符合要求小樣檢驗合格兼容性研究方案已制訂穩(wěn)定性（和/或加速試驗）考察方案已制訂供應商歸入已批準的

37、供應商名單,7.變更管理常見問題,太少或太多的變更變更發(fā)生，但無記錄，無法溯源變更分級不準確，重大變更未確認或驗證影響性（風險）評估沒有或不充分行動與計劃不一致或未按期完成，變更不能按期關閉。變更行動計劃考慮不全穩(wěn)定性研究未進行或過多變更后效果評估不充分辯證看待“多變更，少偏差”,8.小結,變更管理是質量管理體系的一個重要要素，貫穿于產品的整個生命周期必須建立全面、可行的變更控制程序質量部門應有專人負責變更管理變更

38、應有充分的影響評估（質量風險管理）變更在被批準之前不得實施變更實施后對其效果應有充分的評估（質量風險管理）從變更的申請至實施和效果評估應當有完整的記錄,中藥生產的風險控制,四,1. 原藥材,第四條 中藥材來源應當相對穩(wěn)定。注射劑生產所用中藥材的產地應當與注冊申報資料中的產地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產的中藥材。,中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則（試行）：應固定藥材的基原、藥用部位、產地、采收期、產地加工、貯存條件等，建

39、立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產全過程的質量控制，盡可能采用規(guī)范化種植的藥材。無人工栽培藥材的，應明確保證野生藥材質量穩(wěn)定的措施和方法。,1. 原藥材,藥材或飲片來源符合法規(guī)要求，如中藥飲片應采購具有相應炮制范圍的中藥飲片生產企業(yè)或經營企業(yè)，實施文號管理的中藥飲片如冰片、人工牛黃、青黛等的管理與化學原料藥相同中藥材產地保持相對穩(wěn)定藥材藥用部位與藥材標準一致中藥注射劑藥材來源與注冊申報資料中一致；固定藥材基原、藥用部位、采收期、

40、產地加工、貯存條件及期限等，并加強藥材生產全過程的質量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。建立可控性強的藥材質量標準，體現藥材特點及與制劑質量控制相關性，如指紋圖譜、總固體物等。,1. 原藥材-GAP,《中藥材生產質量管理規(guī)范（試行）》：2002年6月1日起施行。《中藥材生產質量管理規(guī)范認證管理辦法(試行)》、《中藥材GAP認證檢查評定標準(試行)》：2003年11月1日起施行 國家原計劃在中藥材管理規(guī)范實施十

41、周年時，對《中藥材生產質量管理規(guī)范（試行）》進行修訂，但因各種因素的影響未進行。,1. 原藥材-GAP,2014年5月，根據國務院簡政放權的要求，國家局專門召集6個省級藥監(jiān)部門代表、10名GAP專家及6家實施GAP的企業(yè)召開《中藥材GAP實施工作研討會》會議，就中藥材GAP的廢與存的征求各界已意見，會議呼聲一致：GAP不但要持續(xù)保留且要進一步加強。,1. 原藥材-GAP,2014年9月，國家總局審核查驗中心又分別召集省局、專家和部分GA

42、P實施企業(yè)召開《中藥材GAP監(jiān)管模式》研討會。堅定不移的實施GAP，這是保證中藥健康持續(xù)發(fā)展的中藥手段。GAP要在形成新的文本、配套指南上加大力度。不管怎么做，都要在GAP監(jiān)管上有所作為，培養(yǎng)省市GAP檢查員，讓監(jiān)管下沉。認證與不認證是選擇。,1. 原藥材-GAP,,目前通過或者保持GAP認證的企業(yè)有59個，從認證的企業(yè)的變化趨勢來看，已有越來越多的制藥企業(yè)、流通企業(yè)開始重視中藥材GAP基地的建設。,,,六統(tǒng)一規(guī)范管理：即統(tǒng)一種

43、子種苗、統(tǒng)一起壟移栽、統(tǒng)一施肥除草、統(tǒng)一灌溉排水、統(tǒng)一病蟲害防治、統(tǒng)一采收加工管理。,1. 原藥材-GAP,自動氣象站8因素監(jiān)控（溫度、濕度、地溫、地濕度、輻射、降水量、風速、風向）,環(huán)境質量達到國家二級標準，嚴禁使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾、醫(yī)院垃圾和糞便、嚴禁使用除草劑，嚴禁使用中藥材禁用農藥，有效利用倒茬輪作、滅蟲燈、保護天敵等病蟲害綜合防治措施，有效避免病蟲害的發(fā)生。,1. 原藥材-GAP,如無GAP基地，如何做到來源相對穩(wěn)定？

44、固定產地、藥材基原、藥用部位、采收期、產地加工、貯存條件及期限藥材藥用部位與藥材標準一致質量保證協(xié)議藥材采收時現場確認建立可控性強的藥材質量標準,2.機構與人員,中藥材和中藥飲片質量管理員：,第五條 企業(yè)的質量管理部門應當有專人負責中藥材和中藥飲片的質量管理。第六條 專職負責中藥材和中藥飲片質量管理的人員應當至少具備以下條件：（一）具有中藥學、生藥學或相關專業(yè)大專以上學歷，并至少有三年從事中藥生產、質量管理的實際工作經驗

45、；或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際工作經驗；（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；（三）具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力；（四）根據所生產品種的需要，熟悉相關毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。,2.機構與人員,專人、資質崗位職責文件，并包括中藥材和中藥飲片取樣、鑒別、放行、質量評價、專業(yè)知識培訓、標本管理等要求。獨立于生產部門培訓檔案實際工作能力：熟悉中藥材、中藥飲片相關法規(guī)，具備所生

46、產品種所需中藥材、中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣鑒別能力，熟悉藥材、飲片取樣操作，具備藥材、飲片養(yǎng)護的相關知識。,3.廠房設施,中藥前處理廠房產塵房間安裝補塵設施，補塵設備需經必要的清潔，避免交叉污染揀選臺與生產規(guī)模相適應，避免不同品種、批號藥材同時進行揀選中藥提取濃縮廠房要有良好的通風設施浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作區(qū)域的潔凈級別與其制劑配制區(qū)域一致直接入藥的中藥飲片粉碎、過篩、混合操作的廠房需密閉、通風、除塵，并按潔凈區(qū)管理,3.廠

47、房設施,提取后的中藥廢渣暫存、處理應有專門區(qū)域：與工業(yè)垃圾分開存放中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔,4.物料,建立藥材分批的文件，供應商批號、企業(yè)內部批號的區(qū)分與制訂對中藥材按批取樣、檢驗，按批入庫儲存，批生產記錄中體現中藥材批號，并具有可追溯性。,第十七條 對每次接收的中藥材均應當按產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等進行分類，分別編制批號并管理。,4.物料,初驗記

48、錄（批準的合格供應商目錄）接收記錄、貨位記錄（物料編碼）取樣、檢驗、放行記錄,第十八條 接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時，應當核對外包裝上的標識內容。中藥材外包裝上至少應當標明品名、規(guī)格、產地、采收（加工）時間、調出單位、質量合格標志；中藥飲片外包裝上至少應當標明品名、規(guī)格、產地、產品批號、生產日期、生產企業(yè)名稱、質量合格標志；中藥提取物外包裝上至少應當標明品名、規(guī)格、批號、生產日期、貯存條件、生產企業(yè)名稱、質量合格標志。,4.

49、物料,取樣SOP：取樣方法、工具、取樣件數、分樣方法、存放容器、取樣后包裝重新封口方法、樣品的處置等。藥典2010年版：每一包件至少2-3個不同部位各取樣品1份將抽取的樣品混勻，即為抽取樣品總量。若抽取樣品總量超過檢驗用量數倍時，可按四分法再取樣，……最終抽取的供檢驗用樣品量，一般不得少于檢驗所需用量的3倍,4.物料,物料的評估與分級管理供應商審計、評估中藥提取物質量評估與供應商審計,4.物料,購進或前處理后中藥飲片貯存在

50、單獨的庫房中注意區(qū)分物料編碼毒性、易串味中藥材和中藥飲片專庫（柜）存放毒性藥材專庫（柜）、雙人保管，28種毒性藥材：蟾酥、生南星、生半夏、生馬錢子、生草烏、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黃等。易串味中藥材是指氣味較大，并極易附著在別的物質上的一類易揮發(fā)的藥物如冰片、樟腦、麝香等。,4.物料,按法定標準規(guī)定條件貯存溫濕度控制措施溫濕度監(jiān)控（離線或在線）及記錄溫濕度監(jiān)控點設置的代表性（溫濕度分布驗證）溫濕度監(jiān)控儀器的定期校準

51、,第二十一條 倉庫內應當配備適當的設施，并采取有效措施，保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標準的規(guī)定貯存，符合其溫、濕度或照度的特殊要求，并進行監(jiān)控。,4.物料,根據藥材特性建立日常養(yǎng)護規(guī)程，并按規(guī)定記錄養(yǎng)護場地或設施與規(guī)定應一致，如庫房應通風、防潮濕，避免露天晾曬藥材設置防蟲、防鼠等設施如滅蠅燈、擋鼠板、電貓等，設施的有效性通過定期的回顧分析來評價。,第二十二條 貯存的中藥材和中藥飲片應當定期養(yǎng)護管理，倉庫應

52、當保持空氣流通，應當配備相應的設施或采取安全有效的養(yǎng)護方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進入，防止任何動物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲區(qū)而造成污染和交叉污染。,4.物料,中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥原粉等在運輸過程中采取的防雨雪、暴曬措施以及對運輸溫度等的相關要求，在文件、采購協(xié)議、委托合同中需列明。,第二十三條 在運輸過程中，應當采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質。,5.生產管理,飲片投料

53、中藥注射劑藥材來源相對穩(wěn)定，前處理及提取過程本企業(yè)自行完成,第二十六條 中藥材應當按照規(guī)定進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。未經處理的中藥材不得直接用于提取加工。第二十七條 中藥注射劑所需的原藥材應當由企業(yè)采購并自行加工處理。,5.生產管理,藥材前處理：明確各工序的關鍵參數，確保人員操作的一致性如藥材洗滌，洗滌用水量、洗滌時間、洗滌方法，洗滌后藥材存放條件、存放時間。干投、濕投前處理后藥材的質量標準流動水洗

54、滌，不同藥材不得同時在同一容器內洗滌處理后的藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥毒性中藥材、中藥飲片處理應有防止污染和交叉污染的措施,5.生產管理,工藝規(guī)程：明確各工序的關鍵技術參數和提取、濃縮、精制、干燥、粉碎、過篩、混合以及溶媒回收、藥渣處理等關鍵操作的詳細步驟。中藥提取物的收率范圍（最好每步濃縮膏都設置收率范圍）,5.生產管理,生產記錄：可追溯性,第二十五條 應當對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產過程中的生產、衛(wèi)生和質

55、量管理情況進行記錄，并符合下列要求：（一）當幾個批號的中藥材和中藥飲片混合投料時，應當記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數量。（二）中藥提取各生產工序的操作至少應當有以下記錄：1.中藥材和中藥飲片名稱、批號、投料量及監(jiān)督投料記錄；2.提取工藝的設備編號、相關溶劑、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數、溶劑回收等記錄；3.濃縮和干燥工藝的設備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數量記錄；4.精制工藝的設備編號、

56、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄；5.其它工序的生產操作記錄；6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。,5.生產管理,回收溶劑：品種專用回收操作規(guī)程質量標準驗證確定回收使用次數批號管理，可追溯性,5.生產管理,清潔：越靠近后端（潔凈區(qū)），清潔要求越高一般區(qū)直接接觸藥液的設備、工器具應有防止污染和交叉污染的措施,5.生產管理,中藥產品的質量均一性控制：藥材質量工藝、設備參數控制穩(wěn)定、均一（范圍合理）部分指標在線監(jiān)測（

57、NIR）,提取自動化系統(tǒng),6.質量管理,內控標準與制劑的相關性研究,第三十三條 中藥材和中藥飲片的質量應當符合國家藥品標準及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標準和中藥炮制規(guī)范，并在現有技術條件下，根據對中藥制劑質量的影響程度，在相關的質量標準中增加必要的質量控制項目。,6.質量管理,依據穩(wěn)定性考察結果確定貯存期限易揮發(fā)物料效期內應設定復驗期,第三十八條 對使用的每種中藥材和中藥飲片應當根據其特性和貯存條件，規(guī)定貯存期限和復驗期。第三

58、十九條 應當根據中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結果，確定其貯存條件和貯存期限。,7.委托生產,2014年7月，CFDA發(fā)布“關于加強中藥生產中提取和提取物監(jiān)督管理的通知”和“中藥提取物備案管理實施細則”。2016年1月1日起，中藥提取不得委托生產2016年1月1日起，中成藥生產企業(yè)一律不得購買未備案的中藥提取物投料生產。中藥提取物生產企業(yè)一律不予核發(fā)《藥品生產許可證》和《藥品GMP證書》，已

59、核發(fā)的，有效期屆滿后不得再重新審查發(fā)證。,認證經驗分享,五,“以小見大”，細節(jié)決定成敗。誠信問題：某企業(yè)被斃是因為檢查員在廢紙簍內發(fā)現一頁撕碎的記錄，說明企業(yè)不誠信，直接就是嚴重缺陷。缺陷舉例：12日取樣的的注射用水6個取水點（濃配、軟袋送回口等）、**注射液中間體等檢品的霉菌培養(yǎng)碟未到期即被提前取出銷毀（應于18日到期，15日銷毀）某企業(yè)整改報告上交時間與報告中驗證時間矛盾,1.嚴重、主要缺陷,從員工的回答上來看公司的培訓體系

60、、質量體系，如物料、產品放行執(zhí)行不到位、關鍵設備未驗證、關鍵區(qū)域環(huán)境不達標等體現了風險管理意識明顯不足，上升到質量體系不健全是肯定的。操作與文件的一致性文件與文件、文件與記錄的一致性培訓不到位上升到主要缺陷。從幾個企業(yè)的檢查缺陷看，培訓不到位是主要缺陷的也不在少數。,1.嚴重、主要缺陷,生產線不穩(wěn)定或合格率明顯偏低等均是主要缺陷的范疇。缺陷舉例：凍干粉針劑車間在注射用奧美拉唑鈉（批號為****）生產過程中灌裝設備脫塞率較高，時

61、有爆瓶、破瓶等現象，個別瓶次裝量檢測不符合要求。3#灌裝生產線現場檢查時由于膠塞堵塞,多次停機，不能正常生產。如14:09分灌裝前的西林瓶轉盤出現倒瓶，操作人員停機，取出倒瓶；14:14分膠塞堵塞停機；14:20分膠塞堵塞停機。已灌有藥液未壓塞的2支西林瓶由于來不及取出進入轉運軌道，并進入凍干柜中。上述現象現場檢查時未及時記錄異常情況及偏差處理記錄。,1.嚴重、主要缺陷,2.容易忽視的問題,（一）質量保證：1.風險管理：文件、風險評

62、估資料如物料分級、環(huán)境監(jiān)測計劃、無菌取樣計劃等。2. 偏差、OOS、CAPA：從車間設計一直到認證前都要有，臺賬、調查記錄（風險評估）、定期回顧、總結。特別注意：自檢、監(jiān)督檢查、生產許可證換發(fā)檢查缺陷要按文件規(guī)定處理。缺陷舉例：現場檢查時灌裝工序上塞率偏離規(guī)定值未按偏差處理規(guī)程執(zhí)行。,3.變更：新增車間應按變更管理；從設計到應用之間的變更，包括與竣工圖紙相比較的變更等。4.穩(wěn)定性考察：考察條件、設備；考察計劃、方案、總結報告或

63、階段性總結報告、OOT限度的設定；考察時間偏差限度；培養(yǎng)基模擬灌裝樣品培養(yǎng)條件、設備等。,2.容易忽視的問題,5.質量回顧：回顧+分析，制定合格限度或上下限、警戒限、糾偏限等，不良趨勢要按偏差或CAPA進行調查處理。從年度產品質量回顧分析報告入手了解產品質量總體情況。同品種不同車間生產成品率的差異警戒限設定的合理性,2.容易忽視的問題,6. 供應商：審計、評估及批準，供貨年度評審等；合格供應商名單；物料編碼等。7. 發(fā)

64、運與召回：發(fā)運記錄；模擬召回。8. 自檢：根據文件制定計劃、方案、組織實施，自檢方案應運用風險評估的理念，盡量全面。9. 物料產品放行：放行人或轉授權人資質、培訓；放行程序。,2.容易忽視的問題,（二）機構與人員：1. 組織機構圖、部門職責、崗位職責：一一對應關系。2. 關鍵人員：崗位職責與實際執(zhí)行是否一致，人員資格資質，勞動合同，體檢記錄、個人培訓考核記錄等。2.1 企業(yè)負責人、質量受權人、質量管理負責人、生產管理負責人

65、2.2 變更管理、中藥材和中藥飲片質量管理專人2.3 物料放行人、ADR專人,2.容易忽視的問題,3. 培訓體系：文件、培訓計劃、新員工崗前培訓、轉崗人員培訓、繼續(xù)培訓及培訓計劃的制定過程。人員回答錯誤→是否培訓？考核是否完善？考核方法是否適用？→是否定期評估培訓效果缺陷舉例：未定期評估培訓的實際效果。4. 健康檔案：一般是抽查新員工，比較關注是否體檢結果出來后方可上崗；主動上報身體不適的制度,2.容易忽視的問題,（三）廠

66、房設施設備潔凈區(qū)密封性：比較關注，尤其是比較隱蔽的部位，如潔凈區(qū)內消防栓。2. 關鍵區(qū)域B級區(qū)的設置：B級區(qū)面積過大易造成環(huán)境不容易達標。 3. 靈敏度高儀器的防干擾：防止靜電、震動、潮濕等，如紅外、原子吸收。4. 竣工圖紙。,2.容易忽視的問題,2.容易忽視的問題,5. 陰涼庫、冷庫、恒溫室、留樣室等溫濕度分布驗證及日常監(jiān)測點確定。缺陷舉例：裝有埃索美拉唑鈉等原料藥陰涼庫面積215平方，只在中部放一個溫度計，離空調的

67、最遠端沒有布控。,6. 預防性維修、故障性維修計劃、記錄。7. 校準計劃：現在只要是有校驗記錄、外出校驗證書或廠家提供的校驗證書等，檢查員均認可。計量人員只要有內部完整的培訓、考核即可，不需要資格證。法定強制校準外，使用頻率高、精確的企業(yè)定期校準（電子天平每天使用前校準）。8. 設備檔案管理：按文件規(guī)定每個設備檔案資料要齊全，設備檔案應為必查。,2.容易忽視的問題,（四） 物料與產品1. 物料的清潔、初驗SOP及記錄。

68、2. 物料有效期或復驗期的確定及規(guī)定：驗證。3. 不合格物料、產品：處理需經質量管理負責人批準，并有記錄。4. 產品回收、重新加工、返工：概念理解及執(zhí)行。5. 退換貨：文件、記錄；不符合貯存和運輸要求的退貨應予以銷毀。,2.容易忽視的問題,（五）文件、記錄管理1. 空白文件、記錄復制、發(fā)放記錄。適用的才是最好的，應用到位的才叫文件。缺陷舉例：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控SOP規(guī)定高效過濾器檢漏每年1次，而再驗證及再驗證延期SOP規(guī)定至少每

69、六個月1次。,2.容易忽視的問題,（六）生產管理1. 制劑：2.1 除菌過濾時限確定（細菌截留試驗）；過濾壓差、溫度；何為首要過濾器？2.2 無菌區(qū)管理：人員更衣程序確認、培養(yǎng)基模擬灌裝、環(huán)境監(jiān)測計劃、A級區(qū)所用配件轉移、人員活動規(guī)范、人員、設備微生物監(jiān)測計劃。2.3 關鍵步驟最長時限確定。2.4 設備、容器具清潔滅菌、待清潔滅菌時限、清潔滅菌有效期及驗證等。2.5 消毒劑除菌過濾；無菌消毒劑檢驗標準。2. 影響產品質量或