解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非甾體抗炎藥_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,,生活中常見(jiàn)的那些NSAIDs,雙氯芬酸鈉腸溶片小劑量阿司匹林腸溶片對(duì)乙酰氨基酚緩釋片洛索洛芬片,快速鎮(zhèn)痛、抗炎抗血小板解熱鎮(zhèn)痛抗炎,前言,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents),又稱(chēng)非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-infammatory drugs,NSAIDs),全球用量?jī)H次于抗感染藥物。非甾體抗炎藥以抗炎

2、作用為主,兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。由于這類(lèi)藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與甾體類(lèi)的糖皮質(zhì)激素不同,故稱(chēng)為非甾體抗炎藥。,NSAIDs藥物作用機(jī)制,花生四烯酸前列腺素(PGs),花生四烯酸的代謝,前列腺素的影響,致炎介質(zhì)——PGs、白三烯、組胺、5-HT、細(xì)胞因子、P物質(zhì)致痛因子——組胺、緩激肽、5-HT、鉀氫鈣離子、PGs、P物質(zhì)、細(xì)胞因子致熱介質(zhì)——PGE、cAMP、Na+/Ca2+,,,,,,協(xié)同作用,,,,組胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合

3、成增加,,炎癥病灶,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺(jué)增敏,紅、腫、熱、痛,發(fā)熱的機(jī)制,發(fā)熱激活物,EP細(xì)胞,EPs,體溫調(diào)定點(diǎn)上移,體溫升高,,,,,,,,,產(chǎn)熱↑ 散熱↓骨骼肌寒戰(zhàn) 皮膚血管收縮,下丘腦PGE2 ↑,Na+/Ca2+ ↑ ,cAMP ↑,內(nèi)生致熱原,NSAIDs作用位點(diǎn),按結(jié)構(gòu)分類(lèi)

4、及發(fā)展史,按結(jié)構(gòu)分類(lèi)及發(fā)展史,阿司匹林(1988年),賴(lài)氨匹林,對(duì)乙酰氨基酚(1948年),吲哚美辛(1963年),舒林酸、萘丁美酮、雙氯芬酸,吡羅昔康、美洛昔康(198X年),保泰松(1949年),羥布宗,布洛芬(1969年),洛索洛芬、萘普生,尼美舒利(1985年),塞來(lái)昔布(199X年),磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏,,非特異性COX抑制劑如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸選擇性COX-1抑制劑 小劑量阿司匹林傾向性(選擇性)

5、COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用,能抑制COX-2而不影響 COX-1,如美洛昔康、尼美舒利特異性COX-2抑制劑>>100倍COX-2選擇性如塞來(lái)昔布、羅非昔布,常用分類(lèi): 按選擇性分類(lèi),COX-1和 COX-2 的結(jié)構(gòu),Adapted from Kurumball et al, 1996,,,環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義,IC50(COX-2/COX-

6、1),將NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50(COX-2/COX-1)的比值來(lái)表示; 比值越大,說(shuō)明其對(duì)COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng),該藥的不良反應(yīng)越大; 比值越小,說(shuō)明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大,不良反應(yīng)則較少。,NSAIDs對(duì)COXⅠ和COXⅡ作用的比較(IC50:μmol·L-1),藥 物 COXⅠ COX Ⅱ

7、COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8

8、 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08雙氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0

9、 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 >10 0.07 < 0.07賽來(lái)昔布 15 0.04 0.0027羅非昔布 0.018 0

10、.0015 < 0.0013兩者比值越小,提示療效越好,不良反應(yīng)越小。,NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng),1.胃腸道反應(yīng)上腹不適,惡心、嘔吐及厭食。大劑量長(zhǎng)期服用,可致胃潰瘍或胃出血。口服誘發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起,內(nèi)源性PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用。,,出血相關(guān)的高危因素, 即:高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、

11、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等 。,預(yù)防措施:在使用NSAIDs時(shí)并用外源性PG類(lèi)藥物,如米索前列醇等;同時(shí)應(yīng)用抑酸藥H2受體拮抗劑、PPI,胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等;選用不良反應(yīng)小的NSAIDs,可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑;開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的NSAIDs。,2.NSAIDs 對(duì)腎功能的影響,,,Brater. Am J Med. 1999;1

12、07:65S.,CHF = congestive heart failure.,PGI2,高鉀血癥,急性腎衰,,,PGE2,鈉潴留 外周性水腫 ? 血壓 ? 體重 CHF (rarely),,花生四烯酸,,,COX-1,,,,,COX-2,NSAIDs,,,腎損害臨床表現(xiàn):急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等,布洛芬、萘普生可致腎病綜合征,吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素:原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌

13、注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。,臨床使用注意合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類(lèi)藥物; 使用劑量不易過(guò)大,應(yīng)個(gè)體化用藥; 用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能,發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。,3.肝損害 大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害,從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害,產(chǎn)生黃疸、肝炎;長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚,常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性,以肝壞死

14、常見(jiàn)。,對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶代謝,轉(zhuǎn)變成N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺,當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí),它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合,造成肝細(xì)胞功能紊亂。解毒:乙酰半胱氨酸,4.變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn):皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng),也可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀:以阿司匹林較多見(jiàn),阿司匹林性哮喘嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀

15、態(tài),甚至窒息死亡。,阿司匹林性哮喘(Aspirin induced asthma) 部分支氣管哮喘史患者, 在服用阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥后 數(shù)分鐘至2小時(shí)內(nèi), 誘發(fā)劇烈的哮喘發(fā)作, 化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的NSAIDs可有交叉反應(yīng),   這種因相同藥理機(jī)制而非免疫機(jī)制誘發(fā)的過(guò)敏   稱(chēng)為阿司匹林性哮喘。,,花生四烯酸的代謝過(guò)程,,,,,,,,臨床常用的非甾抗炎藥

16、物,,,引起阿司匹林哮喘的常見(jiàn)復(fù)方制劑,COX2/COX1(IC50)舉例,,COX2/COX1(IC50)的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘,5.血液系統(tǒng)一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能,使出血時(shí)間延長(zhǎng)??芍略偕系K性貧血和粒細(xì)胞減少;維生素K可預(yù)防。腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術(shù)前的病人慎用。,其他,6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??;布洛芬、蘇林酸偶

17、可致無(wú)菌性腦膜炎;7.心血管風(fēng)險(xiǎn)血小板合成的血栓素A2(TXA2)與血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的前列環(huán)素(PGI2)的平衡失調(diào),除小劑量阿司匹林外均由心血管風(fēng)險(xiǎn)。,藥物相互作用,藥物相互作用(Drug Interation)是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化。即產(chǎn)生協(xié)同(增效)、相加(增加)、拮抗(減效)作用。,藥物相互作用,非甾體抗炎藥會(huì)抑制其他有機(jī)酸的腎排泄,例如青霉素、呋塞米、氫氯噻嗪、甲氨蝶呤,其中甲氨蝶呤的濃度增加

18、可能致死??顾崴?、氨茶堿會(huì)使尿液PH升高,使弱酸性的非甾體抗炎藥排泄量增加,療效降低。塞來(lái)昔布是某些肝藥酶的抑制劑,代謝時(shí)與某些藥物會(huì)有相互作用。例如,扎魯司特、氟康唑和氟伐他汀等與本品同服時(shí),可使本品代謝減慢而升高血藥濃度。蛋白結(jié)合率極高,能從結(jié)合部位置換其他緊密結(jié)合的有機(jī)酸類(lèi),例如香豆素類(lèi)抗凝劑華法林,苯妥英鈉,左旋甲狀腺素,格列美脲、磺胺等,使其有效藥物濃度增加,警惕其毒性和不良反應(yīng)增加。,藥物相互作用,阿司匹林會(huì)抑制尿酸排

19、泄,使尿酸濃度升高;與螺內(nèi)酯合用可能誘發(fā)通風(fēng)。與酒精同服可誘發(fā)或加重消化道潰瘍,甚至有胃出血的風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林會(huì)使異煙肼的吸收減少,血藥濃度降低。會(huì)削弱降壓藥的降壓作用糖皮質(zhì)激素可加速水楊酸鹽的代謝,降低其血漿濃度,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者停用激素時(shí),由于水楊酸鹽積聚,出現(xiàn)中毒癥狀。,NSAIDs的臨床應(yīng)用,解熱鎮(zhèn)痛的合理用藥,常用于解熱鎮(zhèn)痛的藥物有阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、氨基比林、賴(lài)氨匹林;療程最多不應(yīng)超過(guò)1周急性高熱

20、可考慮賴(lài)氨匹林粉針劑靜脈滴注兒童用藥:對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、賴(lài)氨匹林妊娠婦女:對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬緩釋劑型不可掰開(kāi)服用,阿司匹林,又稱(chēng)乙酰水楊酸特性:血中含量過(guò)高可致中毒,服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進(jìn)其排泄。COX-1的不可逆抑制劑。使血小板COX-1的530位點(diǎn)絲氨酸不可逆乙酰化,而血小板無(wú)法自身更新COX-1,因此一次給予阿司匹林40mg即可長(zhǎng)時(shí)間抑制血小板功能(8-11天)。但環(huán)氧酶每天新生成10%,故仍需每天或隔天服用

21、1次。,[阿司匹林藥理作用及臨床應(yīng)用],1、解熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng),用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕 作用較強(qiáng),抗風(fēng)濕病的主要藥物,但用藥量已接近輕度中毒水平(每日口服3-5g),應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度??刂萍毙燥L(fēng)濕熱療效確切,是臨床首選藥之一,可用于鑒別診斷。3、抗血栓 采用小劑量(50~325mg/d),預(yù)防血栓的形成,治療心肌梗死等疾病。4、痛經(jīng)、癌痛,水楊酸反應(yīng) 劑量過(guò)大(5g/日)或敏感者出現(xiàn)

22、頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽(tīng)力減退、甚至高熱、精神錯(cuò)亂、昏迷、驚厥等癥狀,總稱(chēng)為水楊酸反應(yīng)。應(yīng)立即停藥,加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液,加速排泄。(事實(shí)上>0.5g/次時(shí)就已較為常見(jiàn)了)瑞氏(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥,廣泛的線粒體受損為其病理基礎(chǔ)。瑞氏綜合征會(huì)影響身體的所有器官,但對(duì)肝臟和大腦帶來(lái)的危害最大。如果不及時(shí)治療,會(huì)很快導(dǎo)致肝腎衰竭、腦損傷,甚至死亡,雖

23、罕見(jiàn),宜慎用。,阿司匹林不良反應(yīng),禁忌癥胃潰瘍、嚴(yán)重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉,對(duì)乙酰氨基酚,又名撲熱息痛口服易吸收,肝臟代謝能力有限,有極少部分進(jìn)一步代謝為有毒性的代謝中間體,長(zhǎng)期用藥或過(guò)量中毒時(shí),此毒性中間體可致肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。劑量過(guò)大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷,甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。,其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似

24、,且毒副作用較小,但幾無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。單次或反復(fù)對(duì)胃腸道無(wú)刺激,對(duì)血小板和凝血時(shí)間無(wú)明顯影響,不誘發(fā)瑞夷綜合癥。最大日劑量2g,對(duì)乙酰氨基酚的特點(diǎn),適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛,如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等??捎糜趯?duì)阿司匹林過(guò)敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。 兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。,對(duì)乙酰氨基酚的臨床應(yīng)用,布洛芬,本品的消炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用均大于阿司匹林,是阿司匹林的16-32倍,

25、胃腸道副作用小,對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用。應(yīng)用十分普遍,主要用于風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,及一般解熱鎮(zhèn)痛。最大日劑量3.6g,抗炎抗風(fēng)濕的合理用藥,以療效確切、不良反應(yīng)輕、價(jià)格便宜為首選:阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康。吲哚美辛、尼美舒利作為二線用藥,保泰松很少使用長(zhǎng)期服藥者應(yīng)選擇療效較長(zhǎng)、副作用小的藥物:萘普生、吡羅昔康、美洛昔康、塞來(lái)昔布腎功能低下的患者,可選擇對(duì)腎功能影響小的藥物:美洛昔康、舒林酸。,雙氯

26、芬酸鈉,又名 雙氯滅痛本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍,阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍,阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng),不良反應(yīng)少,劑量小,個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。除了抑制環(huán)氧合酶,減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外,還能抑制脂氧化酶,減少白三烯的生成。,雙氯芬酸鈉,排泄快,長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積作用,用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后疼痛,以及各種原因引

27、起的發(fā)熱。雙氯芬酸鉀在吸收速度及程度方面,雙氯芬酸鉀有較穩(wěn)定的吸收過(guò)程,提示雙氯芬酸鉀在體內(nèi)的吸收過(guò)程較雙氯芬酸鈉有一定的優(yōu)點(diǎn);起效更快,作用更強(qiáng),適用于短期治療急性關(guān)節(jié)肌肉損傷、牙痛、手術(shù)后疼痛的病人。,萘普生,生物活性是阿司匹林的12倍,布洛芬的3-4倍,但比吲哚美辛低,僅為其1/300。解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng),不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛,但多于布洛芬。用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎和各種類(lèi)型風(fēng)濕性肌腱炎

28、。,吡羅昔康,本品抗炎活性略強(qiáng)于吲哚美辛,鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強(qiáng),與阿司匹林相似,副作用較輕微。臨床用于風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t1/2長(zhǎng),可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng),其無(wú)活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。,美洛昔康,本品對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng),因而具有強(qiáng)的抗炎作用和較少的胃腸道、腎臟副作用。半衰期長(zhǎng),一天1次給藥。具有較強(qiáng)的抗炎活性,可有效地治療類(lèi)

29、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。,高選擇性COX-2抑制劑,尼美舒利,可選擇性抑制COX-2,不會(huì)誘發(fā)阿司匹林哮喘。很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用,抗過(guò)敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于 “阿司匹林哮喘”者??芍赂螕p傷,限制了其使用。,尼美舒利大事記,1985年在意大利上市,可選擇性抑制COX-2,不會(huì)誘發(fā)阿司匹林哮喘,起效快、療效好、安全性高。2002年,因懷疑可能與嚴(yán)重肝毒性事件有關(guān),一些歐洲國(guó)家暫停使用尼美舒利。2003-20

30、05年,一些大樣本在評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表明尼美舒利肝毒性與其他非甾體抗炎藥相似,使用安全,一些國(guó)家恢復(fù)銷(xiāo)售。2007年,愛(ài)爾蘭6例肝損傷,停售。歐洲限制15天療程。2008年,SFDA限制用于1歲以上兒童,退熱不超過(guò)3天。2011年,SFDA發(fā)布通知,修改尼美舒利說(shuō)明書(shū),并禁止尼美舒利口服制劑用于12歲以下兒童。療程不超過(guò)15天。臨床作為二線用藥。,“朋友圈謠言”之一——“兒童服用尼美舒利顆粒致死”,塞來(lái)昔布,本品多劑服用后消除半衰期為8

31、-12h。一天服用1~2次。有報(bào)道其對(duì)COX-2的抑制作用是對(duì)COX-1的400倍。常用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等,抗炎作用強(qiáng),對(duì)血小板無(wú)影響,極少誘發(fā)消化性潰瘍。,常用劑量,鎮(zhèn)痛、抗炎效果比較,選藥原則,明確有活動(dòng)性炎癥存在時(shí),才須選用NSAIDs治療,且只應(yīng)選一種;當(dāng)一種藥物使用1~2周無(wú)效,才能改用另一種,禁忌同時(shí)使用兩種NSAIDs。小劑量NSAIDs有解熱、鎮(zhèn)痛作用,大劑量才有抗炎作用,但劑量加大,不良反應(yīng)可能加重;根

32、據(jù)個(gè)人情況、疾病、年齡、過(guò)敏體質(zhì)等個(gè)體化用藥。NSAIDs只能緩解炎癥,不能阻止疾病的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生,須盡早使用病情緩解藥。,選藥原則,心血管疾病的抗栓預(yù)防治療——小劑量阿司匹林兒童發(fā)熱——對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬均較為安全,<2歲用對(duì)乙酰氨基酚,胃腸道副作用小癌性疼痛鎮(zhèn)痛——吲哚美辛老年患者關(guān)節(jié)疾病——雙氯芬酸胃腸道功能欠佳的患者——塞來(lái)昔布、洛索洛芬需要注意,以上首選藥還需要根據(jù)病情個(gè)體化用藥,不可一概而論。,心

33、血管風(fēng)險(xiǎn)-胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡,目前認(rèn)為NSAIDs之間心血管風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。也有認(rèn)為NSAID心血管不良反應(yīng)的大小排序?yàn)椋禾禺愋訡OX02抑制藥>選擇性COX-2抑制藥>非選擇性COX抑制藥。增加心血管風(fēng)險(xiǎn)最高的:雙氯芬酸、羅非昔布、塞來(lái)昔布增加心血管風(fēng)險(xiǎn)最低的:萘普生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生時(shí)間:服用后1~2周,雙氯芬酸服用后立即產(chǎn)生,心血管風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制,抑制前列環(huán)素產(chǎn)生,內(nèi)皮功能受損、NO減少,血栓素失衡等多種機(jī)制前列環(huán)素——心臟保護(hù)物質(zhì),抗動(dòng)

34、脈硬化、抗血栓、擴(kuò)張血管、降低血壓,抑制氧自由基,抑制血小板活性,增加腎血流。風(fēng)險(xiǎn)大小與所選藥物、劑量大小均相關(guān),心血管風(fēng)險(xiǎn)-胃腸道風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于胃腸道和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)最低的患者,使用非選擇性NSAID(布洛芬、雙氯芬酸或萘普生)是合理的;對(duì)于胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較高但心血管風(fēng)險(xiǎn)一般,布洛芬、雙氯芬酸加PPI或COX-2抑制劑加PPI是最佳選擇;對(duì)于胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)均較高,建議避免使用所有NSAID,或盡量短期、低劑量使用雙氯芬酸、萘普生、塞

35、來(lái)昔布加PPI。對(duì)于持續(xù)疼痛患者來(lái)說(shuō),小劑量阿片類(lèi)藥物要比長(zhǎng)期使用NSAID對(duì)生命的危險(xiǎn)性更低。,注意事項(xiàng),發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍、出血、腎損害等應(yīng)及時(shí)停藥,并積極治療并發(fā)癥。定期查血常規(guī)、大便潛血、肝腎功能;既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水病情或應(yīng)用利尿劑、糖皮質(zhì)激素、氨基糖苷類(lèi)藥物的患者,應(yīng)權(quán)衡利弊后慎用NSAIDs,密切觀察病情變化老年人(>70歲)慎用NSAIDs,退熱一般從小劑量開(kāi)始,以免因出汗過(guò)多體溫驟降而虛脫甚至

36、休克??寡卓癸L(fēng)濕應(yīng)選用半衰期短的NSAIDs。,注意事項(xiàng),為避免胃腸道刺激,宜餐后服藥。服用此類(lèi)藥物時(shí),不要飲酒,乙醇會(huì)加重藥物的肝腎毒性,常規(guī)劑量也可引起肝腎功能損害。這類(lèi)藥物中,大部分藥物有交叉過(guò)敏,服用某一藥物有過(guò)敏史,不宜再服用本類(lèi)中其他藥物。而對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林無(wú)交叉過(guò)敏。選用不良反應(yīng)小的品種和劑型,如布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)較低,腸溶劑型對(duì)胃腸道刺激稍小,也可以加用胃粘膜保護(hù)劑。,新進(jìn)展,開(kāi)發(fā)安全性更高的 NSAI

37、Ds 是目前研究的熱點(diǎn),主要有以下幾種新方向新的機(jī)制新劑型新的臨床應(yīng)用,,NO‐NSAIDs  一氧化氮分子可降低 NSAIDs 的胃腸道副作用。以阿司匹林,萘普生,吲哚美辛和雙氯芬酸為母核開(kāi)發(fā) NO‐NSAIDs 為研究的主要方向。NO通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、減少自由基生成幾個(gè)方面,在胃腸道中起到與生理性PGs相同的作用來(lái)減少胃腸道副作用。,,COX‐LOX雙重抑制劑 &

38、#160;可同時(shí)阻斷前列腺素和白三烯的形成,產(chǎn)生協(xié)同的抗炎作用。mPGES‐1(膜結(jié)合型前列腺素 E2 合酶-1)抑制劑  mPGES‐1是誘導(dǎo)型酶,能被致炎因子誘導(dǎo)而大量表達(dá),催化前列腺素 H2(PGH2)生成前列腺素 E2(PGE2),后者是疼痛和炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)。Mpges‐1 抑制劑 能避免抑制 COX‐2 產(chǎn)生的心血管副作用。,,新劑型速釋劑型——吸收快、起效快,適合急性疼痛緩控釋劑型——提高患者依從性鼻

39、腔給藥、滴眼液、經(jīng)皮給藥、直腸給藥,,應(yīng)用前景癌癥阿爾茨海默病早產(chǎn),癌癥,NSAIDs,尤其是COX-2抑制劑與抗腫瘤藥合用,對(duì)癌細(xì)胞的抑制發(fā)揮積極作用。抑制在腫瘤組織中過(guò)高表達(dá)的COX-2NSAIDs能夠影響凋亡相關(guān)基因或蛋白,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡某些NSAIDs能有改變細(xì)胞周期,抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展。大樣本人群的流行病學(xué)研究顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用NSAlD,特別是阿司匹林,能顯著降低結(jié)直 腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),阿爾茨海默病,大

40、量回顧性研究表明,服用NSAIDs的關(guān)節(jié)炎患者其AD發(fā)病率明顯低于相同年齡組AD發(fā)病率。AD的炎癥病歷:COX-2在AD大腦病變區(qū)域過(guò)度表達(dá)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子、急性期蛋白質(zhì)、經(jīng)典途徑激活因子及其調(diào)節(jié)因子、蛋白酶,均可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、破壞和死亡。NSAIDs作為炎癥介質(zhì)的抑制劑,有效控制了炎癥病歷過(guò)程的發(fā)展。為AD的臨床治療提供了新思路。,早產(chǎn),COX-2產(chǎn)生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入過(guò)程中發(fā)揮重要作用

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