復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因和治療研究進(jìn)展

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因和治療研究進(jìn)展,第9組 陳莎莎,什么是URSA,原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn),且不存在染色體、解剖、內(nèi)分泌和自身免疫功能異常以及生殖道感染等病因。,,URSA與母-胎界面免疫耐受異常有關(guān),而這種免疫耐受異常與T淋巴細(xì)胞、人類白細(xì)胞抗原(HLA)、自然殺傷(NK)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種職能細(xì)胞的功能異常、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞因子表達(dá)異常等多因素有關(guān)。,,,,有關(guān)因素,調(diào)節(jié)性T細(xì)

2、胞,在小鼠脾臟和淋巴結(jié)及人的胸腺和外周血中存在能表達(dá)CD4和CD25表面標(biāo)記物的特殊T淋巴CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Tr)。CD4+CD25+Tr細(xì)胞是一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞群,在體內(nèi)發(fā)揮著強(qiáng)大的免疫抑制作用,CD4+CD25+Tr細(xì)胞在保護(hù)胎兒免遭母胎界面同種異體免疫應(yīng)答的攻擊中發(fā)揮重要作用。,T淋巴細(xì)胞抗原受體(TCR),蛻膜內(nèi)TCR-BV2 (β鏈V區(qū)) 3、6、7是與妊娠最為密切的TCR家族,而且發(fā)現(xiàn)TCR-BV的

3、BV-15、BV-19和BV-20在URSA患者蛻膜組織中表達(dá)頻率降低。,,細(xì)胞因子,根據(jù)細(xì)胞因子功能的不同分為Th1、Th2和Th3型。,有關(guān)因素,TH1 Between TH2,Th1,白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、干擾素( IFN-γ)、 TNF-β等為Th1型細(xì)胞因子,可介導(dǎo)細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng),對著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長、胚胎發(fā)育和胎兒生存是有害的。,巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞是一種抗原遞呈細(xì)胞,能合成和分泌多種細(xì)胞因

4、子和補(bǔ)體成分,并能分泌多種其他活性物質(zhì),妊娠期巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子有: IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、CSF-1轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、PGE2、一氧化氮及吲哚胺2, 3二氧化酶( IDO)等。,有關(guān)因素,巨噬細(xì)胞的功能,參與妊娠子宮細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化,抑制局部免疫反應(yīng),松弛平滑肌,在保持子宮處于安靜狀態(tài)中起重要作用。,,HLA,HLA分為HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ3類等位基因,經(jīng)典的H

5、LA-Ⅱ基因指HLA-DR、DP、DQ,其編碼的產(chǎn)物均為雙肽鏈(α、β)分子。,有關(guān)因素,HLA分布和功能,分布 樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、激活的T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞表面。 功能 主要是遞呈抗原和激活T淋巴細(xì)胞參與免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié),,NK細(xì)胞,NK細(xì)胞是一類既不需要抗原刺激也不需要抗體參與就能殺傷某些靶細(xì)胞的非B非T淋巴細(xì)胞,占淋巴細(xì)胞總數(shù)的15%,在機(jī)體免疫反應(yīng)時(shí)NK細(xì)胞的出現(xiàn)往往先于T淋巴細(xì)胞,

6、參與早期的免疫保護(hù)。其主要功能是溶解細(xì)胞和產(chǎn)生細(xì)胞因子。,有關(guān)因素,NK細(xì)胞表面受體,外周血的NK細(xì)胞與子宮NK細(xì)胞相比不僅細(xì)胞表型不同,功能也不同. NK細(xì)胞表面存在多種受體,其中主要成員是殺傷細(xì)胞免疫球蛋白受體(KIR), KIR存在多種亞型,首先根據(jù)胞外決定簇的數(shù)量分為可溶性KIR1D、KIR2D、KIR3D;其次,根據(jù)胞漿區(qū)長短和免疫受體酪氨酸抑制性基序的有無功能,分為抑制性(長尾, KIR-L)、活化性(短尾, KIR-S)兩

7、種。,,不孕婦女外周血NK細(xì)胞升高對妊娠是一個(gè)不利因素，而流產(chǎn)婦女外周血中三種抑制性KIR基因表達(dá)下調(diào),兩種激活性受體基因表達(dá)無差異,原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,抑制性受體KIR3DL1表達(dá)降低,同時(shí)抑制性受KIR2DL2基因頻率增加。,,補(bǔ)體系統(tǒng),流產(chǎn)患者血清補(bǔ)體C3、C4、CH50水平明顯低于正常對照組,且URSA患者蛻膜異常內(nèi)皮有明顯的補(bǔ)體C3沉著,表明URSA患者母-胎界面存在補(bǔ)體的過度激活而介導(dǎo)免疫損傷,導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生,而補(bǔ)體的過度

8、消耗使血清補(bǔ)體水平降低。,有關(guān)因素,,凋亡因子及受體,其受體Fasl和Trail-R,分別與激活的淋巴細(xì)胞表面存在的凋亡因子(Fas和Trail)結(jié)合,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,使胚胎逃避免疫打擊，滋養(yǎng)細(xì)胞Fasl表達(dá)異?；蛘吡馨图?xì)胞Fas表達(dá)異常都可能導(dǎo)致胎盤部位免疫耐受的破壞從而引起流產(chǎn)。,有關(guān)因素,,治療方法,采用丈夫或無關(guān)個(gè)體的淋巴細(xì)胞為免疫 原,免疫途徑多以皮內(nèi)注射為主大劑量免疫球蛋白的被動(dòng)免疫治療　　VD3治療,,Than