淋巴瘤病理進展

1、淋巴瘤病理診斷進展,一、淋巴瘤病理分類的變化,WHO腫瘤新分類（2000年—IARC出版）世界各國著名病理、腫瘤、遺傳學家共同制定包括發(fā)病率、臨床特點、分類、診斷標準、基因遺傳學改變等權威性；病理及腫瘤診斷及治療標準化已出版神經(jīng)、消化、淋巴造血、軟組織和骨、乳腺和女生殖等，預計2006年出齊,一、淋巴瘤病理分類的變化,Rappaport –1966Kiel/Lennert – 1974Lukes/Collins – 1974

2、WHO – 1976工作分類 – 1982REAL 分類 – 1994WHO -- 2000,一、淋巴瘤病理分類的變化,一、淋巴瘤病理分類的變化,總趨勢：簡化，易于操作；按細胞系分類（淋巴細胞、組織細胞與樹突狀細胞、肥大細胞）；以往分類主要根據(jù)瘤細胞的形態(tài)學表現(xiàn)，新分類充分考慮到形態(tài)學、免疫類型及遺傳學特點；重復性更強，也有更好的臨床相關性（病程發(fā)展，預后，療效）；,一、淋巴瘤病理分類的變化,總趨勢：定義腫瘤時重在強調(diào)

3、部位 相同細胞類型的腫瘤在不同部位行為不同： --大細胞間變淋巴瘤(皮膚vs系統(tǒng)性)--邊緣帶B細胞淋巴瘤(結外vs結內(nèi))皮膚和肺臟的鱗癌，生物學行為及臨床表現(xiàn)不同淋巴瘤與淋巴細胞白血病----同一疾病的不同發(fā)展階段,二、Hodgkin淋巴瘤,結節(jié)性淋巴細胞優(yōu)勢型經(jīng)典型：結節(jié)硬化性；混合細胞性；富于淋巴細胞性；淋巴細胞減少性,三、NHL淋巴瘤：B細胞淋巴瘤,前體淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病(B細胞型) 成熟的

4、B細胞腫瘤 B細胞性CLL/SLL 結內(nèi)邊緣帶B細胞性淋巴瘤B細胞前淋巴細胞性白血病 脾邊緣帶B細胞性淋巴瘤淋巴漿細胞性淋巴瘤 毛細胞白血病套細胞淋巴瘤 彌漫性大B細胞性淋巴瘤(包括

5、 縱隔大B細胞性淋巴瘤） 濾泡性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤結外邊緣帶B細胞性淋巴瘤 漿細胞瘤，骨髓瘤 MALT型,三、NHL淋巴瘤： T和NK細胞淋巴瘤,前體淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病(T細胞型)成熟的T細胞和NK細胞淋巴瘤 T細胞前淋巴細胞性白血病 T細胞大顆粒淋巴細胞性白

6、血病 非特異性外周T細胞淋巴瘤 侵襲性NK細胞白血病 成人T細胞淋巴瘤/白血病 結外T/NK細胞淋巴瘤，鼻或鼻型 大細胞間變淋巴瘤(T/null細胞)， 蕈樣霉菌病，Sezary綜合征 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤 腸病型小腸T細胞淋巴瘤

7、 肝脾性T細胞淋巴瘤,結內(nèi)NHL發(fā)生率（歐美國家）,淋巴瘤病理診斷的重復性：,三、NHL淋巴瘤：生物學行為,三、NHL淋巴瘤：生物學行為,三、NHL淋巴瘤：生物學行為,三、NHL淋巴瘤：生物學行為,三、NHL淋巴瘤：生物學行為,A conceptual grouping of NHLs by natural history, not survival figures,Indol

8、ent lymphoma (“Good”)Aggressive lymphoma (“Bad”)Highly aggressive lymphoma (“Ugly”)Unusual localized indolent lymphoma,,三、NHL淋巴瘤：生物學行為,惰性淋巴瘤 侵襲性淋巴瘤 高度侵襲性（“good”） （”

9、bad”） （”ugly”）,Comparison of survival curves,,,% Survival,100%,0%,Years,0,10,,,Aggressive NHL,,,Indolent NHL,,Paradoxically better outcome in the long run,Indolent lymphomas,*Most aggressive of the gr

10、oup,濾泡性淋巴瘤 B細胞 CLL/小淋巴細胞性淋巴瘤 淋巴漿細胞性淋巴瘤 脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤 套細胞淋巴瘤*,惰性淋巴瘤,常見于老年患者生長緩慢; 偶爾時長時消通常發(fā)現(xiàn)時已晚期 (III/IV); 常見外周血及骨髓累及不治療病人可存活多年增殖分數(shù)低: 常不能治愈— 治療中反復復發(fā)以往多數(shù)治療常不改變最終結局，部分病例可隨訪觀察,濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）,美國約占成人非霍奇

11、金淋巴瘤的35%，占低度惡性淋巴瘤的比例可高達70%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達國家要低一些。平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數(shù)是男性。淋巴結無痛性逐漸增大（頸、腹股溝、腋窩）脾臟，骨髓，外周血和口咽環(huán)常累及胃腸道、皮膚和軟組織也可累及,濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）,多數(shù)FL以濾泡結構為主。由中心細胞（有裂FCC）及中心母細胞（無裂FCC）組成。瘤細胞

12、通常表達sIg+（M+/-G）及 B細胞相關抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）bcl-2+，bcl-6+，CD10+，F(xiàn)DC+，CD5-，CD23-，CD43-，cyclinD1-,濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）,大多數(shù)病例有Bcl-2表達，皮膚FLBcl-2常常陰性。其強度從FL1級的近100%到FL3級的75%。Bcl-2僅在鑒別腫瘤性和反應性濾泡方面有用。。遺傳學 t(14;18)

13、 (q32;q21)最常見，占70—95%的病例，影響到Bcl-2基因重排。很少的病例存在t(2;18) (p12;q21)等。,FL形態(tài)學分級,按腫瘤性濾泡多少分為： 濾泡為主（濾泡＞75%） 濾泡和彌漫（濾泡25-75%） 彌漫為主（濾泡＜25%）,FL形態(tài)學分級,按腫瘤性濾泡內(nèi)CB數(shù)目分級(Mann & Berard)： 1級 0-5CB/HPF

14、2級 6-15CB/HPF 3級 ＞15 CB /HPF 3a（＞15 CB /HPF，但仍存在CC） 3b（CB形成實性片狀）,FL形態(tài)學變型,皮膚濾泡中心淋巴瘤(常常局限，預后極好，常常bcl-2陰性，57%）彌漫性濾泡中心淋巴瘤（預后差）,FL病理診斷報告,腫瘤的濾泡多少： 濾泡為主，濾泡彌漫混合，彌漫為主組織學分級：1，2，3級有無彌漫性大細胞區(qū)域,FL淋巴瘤：預后指數(shù),套細胞

15、淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma）,起自濾泡周套細胞內(nèi)層CD5+，CD23- B細胞腫瘤細胞由單一套細胞組成，缺乏母細胞惰性淋巴瘤中最具侵襲性,MCL臨床特點,中老年人，中位年齡60歲男：女=2~4：1全身淋巴結腫大胃腸道和口咽環(huán)常累及80%患者為臨床Ⅲ-Ⅳ期5年生存率27%,MCL形態(tài)學,組織結構：套區(qū)生長 結節(jié)狀生長

16、 彌漫性生長腫瘤細胞：套細胞,MCL形態(tài)學變型,母細胞變型 典型 多形性其它變型 小細胞 邊緣區(qū)細胞,MCL免疫表型和遺傳學特征,免疫表型： sIg+（M+/-G） CD5+，CD43+，cyclinD1+ CD23-，bcl-6-，CD10-，F(xiàn)DC+遺傳學特征：t（11；14）（q13；q32）

17、 BCL1基因重排,小淋巴細胞性淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma）,慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukaemia/ small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL）起自循環(huán)中CD5+，CD23+ B細胞腫瘤由小圓形淋巴細胞混合數(shù)量不等幼淋巴細胞和副免疫母細胞（假濾泡）組成只有組織證據(jù)而沒有骨

18、髓和外周血受累時才做出SLL的診斷。,SLL臨床特點,老年人，中位年齡65歲男：女=2：1淋巴結腫大，伴周圍血和骨髓累及90%以上患者臨床Ⅲ-Ⅳ期5%進展為大B細胞淋巴瘤（Richter綜合征）5年生存率51%,SLL形態(tài)學,組織結構：彌漫生長 假濾泡（增殖中心）腫瘤細胞：小圓形淋巴細胞 幼淋巴細胞（prolymphocyte)

19、 副免疫母細胞(paraimmunoblast),SLL免疫表型和遺傳學特征,免疫表型： sIg+（M+/-D）反應弱 CD5+，CD23+，CD43+ bcl-6-，CD10-，cyclinD1-，F(xiàn)DC-遺傳學特征：12號染色體出現(xiàn)三倍體 (20%), del 13q14(50%)，del 11q22-23(20%),淋巴漿細胞性淋巴瘤（

20、Lymphoplasmacytic Lymphoma）,比較少見，約占結內(nèi)淋巴瘤的1.5%, 排除性診斷起自能分化成漿細胞的B細胞或體細胞突變而無重鏈轉化的生發(fā)中心后B細胞腫瘤由小淋巴細胞，淋巴漿細胞樣細胞和漿細胞組成LPL一般不易治愈，少數(shù)患者可能轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤,LPL臨床特點,老年人，中位年齡67歲男：女=1.1：1主要累及骨髓，淋巴結和脾臟結外也可發(fā)生(肺、胃腸道、皮膚),許多以前診斷為LPL的病例其實是M

21、ALT淋巴瘤。 血清單克隆IgM血液高粘滯綜合征，冷凝球蛋白血癥，出血傾向，神經(jīng)系統(tǒng)異常和淀粉樣物沉積80%患者臨床Ⅲ-Ⅳ期5年生存率59%,LPL形態(tài)學,組織結構：彌漫性生長 無濾泡或假濾泡腫瘤細胞：小淋巴細胞 淋巴漿細胞樣細胞 漿細胞,LPL免疫表型和遺傳學特征,免疫表型：

22、 sIg+（M），cIg+（M） CD38+，CD43+/- CD5-，CD10-，CD23-，cyclinD1-遺傳學特征：50%病例t(9;14）(p13;q32）,淋巴結邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（Nodal Marginal Zone Lymphoma）,起自淋巴結邊緣區(qū)B細胞腫瘤由邊緣區(qū)/單核細胞樣B細胞組成,NMZL臨床特點,中老年人，中位年齡58歲男：女=1：1.5局部或全身淋巴結腫

23、大約1/3結外累及80%患者臨床Ⅲ-Ⅳ期5年生存率57%,NMZL形態(tài)學,組織結構：邊緣區(qū)/濾泡旁生長腫瘤細胞：邊緣區(qū)細胞，單核細胞樣B細胞（常為主要細胞成分）,NMZL免疫表型和遺傳學特征,免疫表型：IgM＋、IgA＋／－，IgG＋／－，單一型輕鏈（克隆性輕鏈）。CD20＋，CD79a ＋，CD5－，CD10－，CD23－，CD43＋／－，CD11c＋／—（弱）。瘤細胞表達邊緣帶細胞相關抗原CD21和CD35。遺傳

24、學特征：第3號染色體三倍體可見于6％的病例，t(11;18)(q21;q21)見于25－50％病例。,脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（Splenic Marginal Zone Lymphoma）,起自分化階段未明的生發(fā)中心后細胞腫瘤由形態(tài)學相似于脾邊緣區(qū)B細胞組成,SMZL臨床特點,中老年人，中位年齡72歲男：女=1.9：1脾明顯腫大，常累及骨髓和外周血貧血，1/3患者血清單克隆IgM輕度增高5年生存率80%,SMZL形態(tài)學,組織結

25、構：脾臟白髓累及，可有殘留生 發(fā)中心和套區(qū)，紅髓也可累及腫瘤細胞：邊緣區(qū)B細胞 小淋巴細胞 漿細胞，轉化大細胞,SMZL形態(tài)學,外周血?？梢娊q毛狀淋巴細胞骨髓間質(zhì)和脾門淋巴結結節(jié)性浸潤,SMZL免疫表型和遺傳學特征,免疫表型：sIg+（M+/-D） D

26、BA.44-/+ CD5-，CD10-，CD23-，CD43-， CD103-，cyclinD1-遺傳學特征：del 7q21-23,小B細胞淋巴瘤的組織學特征,小B細胞淋巴瘤的免疫表型,小B細胞淋巴瘤的遺傳學特征,Aggressive lymphomas,彌漫大B細胞性淋巴瘤 各種外周 T

27、 & NK細胞性淋巴瘤 (包括 ALCL)除外: Mycosis fungoides原發(fā)性皮膚 ALCLT細胞 LGL 白血病,Aggressive lymphomas,任何年齡, 常為成人腫塊生長快各期都有; 外周血及骨髓累及不常見(如果累及預后不好; 但即使累及，濾泡性淋巴瘤并不那么差)如不治療, 病人 1-2 年死亡增殖分數(shù)高: 化療 +/- 放療可能治愈80% CR; 2/3 無復發(fā),Highly agg

28、ressive lymphomas,淋巴母細胞性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤,Highly aggressive lymphomas,兒童, 年輕人生長非常快: 腫瘤科急癥常臨床晚期; 常累及骨髓; CNS累及也可發(fā)生如不治療, 病人 幾周或幾月死亡增殖分數(shù)非常高: 對治療高度反應. 常規(guī)化療無效; 高 aggressive 化療許多病人可治愈要考慮CNS 預防（prophylaxis）,Localized indolen

29、t lymphomas,結外邊緣區(qū)MALT B細胞淋巴瘤原發(fā)性皮膚 ALCL,Localized indolent lymphomas,惰性腫瘤可見于任何年齡發(fā)病常局限多數(shù)病人可治愈，但后期可能復發(fā) (there is a suggestion of plateau in survival curve)可消退 (原發(fā)性皮膚 ALCL自發(fā)消退,胃MZL在抗HP治療后),四、組織細胞和樹突狀細胞腫瘤,組織細胞肉瘤Langerh

30、ans細胞組織細胞增生癥Langerhans細胞肉瘤指突狀樹突狀細胞肉瘤/腫瘤濾泡樹突狀細胞肉瘤/腫瘤,四、組織細胞和樹突狀細胞腫瘤郎格罕細胞組織細胞增生性疾病,1.良性/潛在惡性：⑴郎格罕細胞增生癥(孤立性嗜酸性肉芽腫），多發(fā)性，Hand-Schuler-Christien綜合征)；⑵皮病性淋巴結炎；⑶淋巴結內(nèi)外Langerhans細胞增生。2.惡性：⑴系統(tǒng)性（Letterer-Siwe??？）；⑵郎格罕細胞肉瘤；⑶FDC/