醫(yī)藥衛(wèi)生霍奇金淋巴瘤診治進(jìn)展

1、內(nèi)容,一、霍奇金淋巴瘤病理分型二、臨床分期與危險因子三、霍奇金淋巴瘤的治療四、診斷治療中常忽略的問題五、2009版HL-NCCN指南六、2009年ASCO報道,1966年，Rye分類淋巴細(xì)胞優(yōu)勢型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞消減型1994年REAL分類淋巴細(xì)胞為主型（lymphocyte predominance ）經(jīng)典型：富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型HD、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞消減型1997年和2000年的

2、WHO分類將HD正式改稱為霍奇金淋巴瘤（HL）基本沿用了REAL分類,一. 霍奇金淋巴瘤病理分型,從霍奇金氏病（HD）到霍奇金淋巴瘤（HL）,長期以來對里-斯細(xì)胞（RS cell）的性質(zhì)和起源存在爭論，故一直沿用”霍奇金氏病”的名稱1994年Martin-Leo Hansmann，1995年Harald Stein分別在霍奇金氏病患者腫瘤組織分離的RS細(xì)胞中檢測到：免疫球蛋白重鏈基因重排和免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）的高度突變證實

3、了霍奇金氏病RS細(xì)胞來源于生發(fā)中心階段的克隆性B淋巴細(xì)胞。,霍奇金淋巴瘤：WHO 2000年分類,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型 5% （lymphocyte predominance, nodular ）經(jīng)典型（classical Hodgkin’s lymphoma）富淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型HD 5%結(jié)節(jié)硬化型

4、 55%混合細(xì)胞型 25%淋巴細(xì)胞消減型 2%未定型 5%,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型瘤細(xì)胞的特征來源于生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞淋巴結(jié)中呈結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)彌漫性浸潤瘤細(xì)胞“L&H Cell”核大

5、、折疊、分葉（爆米花樣）核仁不清楚CD20+，CD30–，CD15–經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤CD30+ ，CD15+,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）,CD20+，CD30–，CD15–,經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,Nodular sclerosing HL,Mixed cellularity HL,R-S cells CD15+,R-S cells CD30+,二、臨床分期與危險因子,早期:I-ⅡA不伴RF （低危組）中期:I-IIA

6、伴RF無X （高危組)進(jìn)展期(晚期):Ⅰ-ⅡB-X；III-Ⅳ,Risk factors （RF）　大病灶X (>7.5-10cm；≧1/3最大胸腔截面)　≥ 50歲 　結(jié)外病變（脾累及，IV期） 　B癥狀 　ESR ＞ 50mm/h或＞ 30mm/h伴B癥狀　≥3病變部位,HL國際預(yù)后危險因素評分（IPS）,預(yù)后好：積分0-3；預(yù)后差：積分>4,如何評估HL預(yù)后因素,常規(guī)臨床預(yù)后參數(shù)

7、早期HL預(yù)后分組多按照EORTC的定義 晚期HL的國際預(yù)后指數(shù)（international Prognostic Score，IPS）新的預(yù)后指標(biāo)CD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV 表達(dá)等；尚不成熟化療完成后或化療2周期（PET-2）的PET 檢查對晚期HL患者的預(yù)后有意義。,HL國際預(yù)后危險因素與療效,三、霍奇金淋巴瘤的治療,HL治療學(xué)上的發(fā)展可分為三個階段1960年~1985年

8、 主要研究目標(biāo)是提高總體生存率1985年~1995年 以無病生存期、復(fù)發(fā)和拯救治療為重要研究內(nèi)容1995年至今 以摸索最低治療劑量和提高患者生活質(zhì)量為主要研究內(nèi)容,,,,霍奇金淋巴瘤（HL）是一種相對少見但治愈率較高的惡性腫瘤。2008年，美國新確診HL約8220例，死亡1350例。40年來，尚沒有任何一種腫瘤的5年生存率能夠超過HL，80%的HL患者可獲得治愈。,（一） 療效取決于病理類型和疾病分期,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為

9、主型(NLPHL)是一種發(fā)展很慢的惰性疾病經(jīng)典型中：富淋巴細(xì)胞型預(yù)后最佳結(jié)節(jié)硬化型大多良好混合細(xì)胞型次之 淋巴細(xì)胞減少型預(yù)后最差臨床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法I~II期 早期霍奇金淋巴瘤III~IV期 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤,多在ⅠA期　多侵及外周淋巴結(jié)　預(yù)后多良好?、馎期無RF可單純淋巴結(jié)切除　等待觀察　或IFRT 20-30Gy ?、蚱谝陨贤缙诨羝娼鹆馨土?CHL)治療　

10、復(fù)發(fā)也可暫避免強(qiáng)烈治療　可選用美羅華,（二）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型 (NLPHD)臨床特點(diǎn)及治療原則,,,（三）早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治療,治療趨勢注意在早期HL給以適量全身化療的重要性，過去的單純放療普遍被整合入適當(dāng)?shù)幕煼暖煹膭┝亢驼丈湟暗恼{(diào)整，趨向于降低放療的總劑量，縮小照射野的范圍化療從標(biāo)準(zhǔn)的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐漸發(fā)展到單純采用ABVD方案,早期霍奇金淋巴瘤的治療,預(yù)后好因素

11、組 4 × ABVD + 受累野放療 30-40Gy預(yù)后差因素組 6 × ABVD + 受累野放療 30-40GyABVD方案 A：阿霉素 25mg/m2/日， D1、D15 B：博萊霉素 10 U/m2/日， D1、D15 V：長春花堿 6mg/m2/日， D1、D15 D：氮烯咪胺(達(dá)卡巴嗪） 375mg/m2/日，D1、D15,（四）進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,MOPP（1960’s）

12、 5年 OS 66%ABVD（1970’s） 5年 OS 73%是目前進(jìn)展期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案MOPP/ABVD雜交方案療效與ABVD方案相同BEACOPP（1990’s），3年 OS 91%，強(qiáng)化組 92%Stanford V（1990’s）6年 EFS 89%，OS 96% 中等強(qiáng)度的化療方案，需要聯(lián)合放療進(jìn)行鞏固,,,,,,,HD的標(biāo)準(zhǔn)治療原則,分組 分期

13、 治療建議,,,,預(yù)后極好早期HD 結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HD，單純放療 IA期，無預(yù)后不良因素預(yù)后好早期HD 臨床I-II期， 2-4周期化療a + 受累野照射(20-36 Gy) 無預(yù)后不良因素 或放療(化療不能耐受時),預(yù)后不良早期HD 臨床I-II期，

14、 4-6周期化療b + 受累野照射(20-40 Gy) 有預(yù)后不良因素,晚期HD 臨床III-IV期 6-8周期化療c ± 放療 (大腫塊或殘存腫瘤時做放療),ABVD是臨床各期HD的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，不同治療分組的化療方案可選擇如下：a ABVD, EBVP

15、或VBM；b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV；c ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA或BEACOPP加強(qiáng)方案。,,（五）復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤的治療,挽救治療,自體造血干細(xì)胞移植,,霍奇金淋巴瘤新治療方法,單抗：抗CD20單抗：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型(NLPHL)抗CD30單抗: SGN-35疫苗 LMP1多肽疫苗誘導(dǎo)LMP1特性的CTL細(xì)胞治療- EBV特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞治療（

16、EBV-CTL）異基因細(xì)胞輸注,新藥SGN-35單周方案可行,SGN-35是一種新型以CD30為靶點(diǎn)，引起細(xì)胞周期停滯和凋亡的抗體-藥物共軌連接劑（ADC），可選擇性誘導(dǎo)HL和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）細(xì)胞的凋亡。,SGN-35 I期臨床試驗,SGN-35 每三周一次給藥最大耐受劑量（MTD）：1.8mg/kg多中心研究：納入34例復(fù)發(fā)或難治性HL。設(shè)置6個劑量組（0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mg/kg）

17、，第1、8、15天給藥，治療周期為28天，共2個周期。,結(jié)果,1、患者對于SGN-35 每周給藥方案總體耐受；2、最大耐受劑量（MTD）可達(dá)1.4mg/kg；3、劑量限制性毒性（DLT）為高血糖和腹瀉；4、SGN-35的緩解率為48%，81%的患者腫瘤縮小。,四、診斷治療中常忽略的問題,組織取材不當(dāng)(細(xì)針穿刺不可取)免疫標(biāo)記不全臨床分期不準(zhǔn)預(yù)后因素既危險因子不分析治療手段不規(guī)范對心理，發(fā)育，生育和內(nèi)分泌等關(guān)注不夠治療費(fèi)

18、用過高對生活質(zhì)量不重視,PET-2療效預(yù)測價值,Gallamini報道一組丹麥和意大利的前瞻性研究260例Ⅱa期伴危險因素和Ⅱb~Ⅳ期無年齡限制的（IV 期僅占17％）HL 患者入組 PET-2陽性 50例 19％IPS 0－2 分組 13%IPS 3-7 分組 38％ 預(yù)期2年FFS PET-2陰性組95%；陽性組28％ P ＜0.01多因素分析顯示PET-2、IV期、>45歲具有預(yù)測作用,

19、目前PET/CT存在的問題,準(zhǔn)確性即可重復(fù)性問題？ 關(guān)于最小殘余攝取的概念尚未得到共識最小殘余攝取值即等于或略高于縱隔血池或SUV 2.0－2.5 判斷為陰性價格昂貴,難于普及,如何提高HL的療效,依靠病理進(jìn)步細(xì)化IPI,分子預(yù)后,PET2等新指標(biāo),量化風(fēng)險指標(biāo)依據(jù)風(fēng)險評估調(diào)整治療,探索分層治療模式遵循規(guī)范化個體化治療原則,-David Sackett 2000,五、2009版HL-NCCN指南修改,目前對于HL的臨床治療

20、：一方面人們?nèi)灾铝τ谔岣咄砥诤蛷?fù)發(fā)難治患者的治愈率；另一方面則盡量減少治療強(qiáng)度和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，尤其對早中期患者。最新版HL-NCCN指南主要在PET-CT應(yīng)用、臨床分期、預(yù)后因素、治療后的遠(yuǎn)期毒副作用以及復(fù)發(fā)患者診療選擇四個方面進(jìn)行了修訂。,PET-CT應(yīng)用,指南認(rèn)為 PET-CT對HL的分期更精確；若與臨床實際不符，應(yīng)重視對臨床和病理的評價。 Hutchings等報道，PET和PET-CT掃描分別提高

21、了19%和17%HL患者的分期，但也有5%患者的分期因此而降低，最終約9%和7%的患者因疾病分期受到影響而改變了治療方案。 對于淋巴結(jié)病灶，PET和PET-CT的敏感性為92%，而CT為83%；對于結(jié)外病灶，PET和PET-CT的敏感性分別為86%和73%，而CT為37%。,PET-CT應(yīng)用,近期回顧性研究發(fā)現(xiàn)，晚期和結(jié)外HL患者經(jīng)2～4周期標(biāo)準(zhǔn)劑量的ABVD方案化療后再行PET-CT掃描，對于決定下一步治療及判斷預(yù)后越

22、來越顯示出一定價值； 標(biāo)危和高危HL患者經(jīng)2周期BEACOPP方案化療后行PET-CT掃描，陽性患者的進(jìn)展復(fù)發(fā)率為27%，而陰性患者僅為2.3%。 因此，新指南推薦，在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）治療的中期進(jìn)行PET-CT檢查，有助于判斷下一步治療，包括局部放療等。鑒于大多數(shù)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）都可能因PET陽性而分期過度，指南不推薦PET-CT用于LPHL的再分期檢查。,PET-CT應(yīng)

23、用,新指南推薦HL患者在全部治療結(jié)束后進(jìn)行PET-CT掃描，以評價有無殘留病灶，對陽性病灶可再取活檢。但不推薦PET-CT用作HL的隨訪檢查手段。,臨床分期及預(yù)后因素,臨床分期推薦：  HL分為早期預(yù)后良好、早期預(yù)后不良及晚期三組。    HL仍然采用Ann Arbor分期，但是新指南推薦應(yīng)進(jìn)一步分為：（1）早期預(yù)后良好組：即Ⅰ-Ⅱ期，無B癥狀或縱隔大腫塊；（2）早期預(yù)后

24、不良組：即Ⅰ-Ⅱ期伴縱隔大腫塊，或伴B癥 狀，或有多個病灶，或血沉顯著升高；（3）晚期：即Ⅲ-Ⅳ期。,預(yù)后因素推薦1,早期預(yù)后良好患者應(yīng)用ABVD方案作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案。     HL的不良預(yù)后因素不斷被修訂，除了縱隔大腫塊、B癥狀，大多數(shù)臨床試驗所定義的Ⅰ-Ⅱ期HL的不良預(yù)后因素主要有：ESR≥50；＞3個病灶；＞2個結(jié)外病灶；混合細(xì)胞型或淋巴細(xì)胞消減型；年齡≥40或50歲

25、等?！　⊥扑]ABVD方案作為早期預(yù)后良好患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案　　Stanford V方案用于伴縱隔大腫塊或B癥狀的患者。伴有縱隔大腫塊的患者，其局部復(fù)發(fā)率高達(dá)40%-50%，因此建議此類患者在獲得完全緩解后行局部放療。,預(yù)后因素推薦2,IPS≥4分或晚期病例采用劑量增強(qiáng)的BEACOPP方案Ⅲ-Ⅳ期HL的不良預(yù)后因素包括：年齡≥45歲男性Ⅳ期白蛋白＜40g/L血紅蛋白＜105g/L白細(xì)胞計數(shù)增高（＞15.0×

26、109/L）淋巴細(xì)胞計數(shù)減少（絕對值＜0.6×109/L或者比值＜白細(xì)胞總數(shù)的8%）。 每符合一項增加1分（國際預(yù)后評分，IPS），對于IPS≥4分或者晚期病例推薦采用劑量增強(qiáng)的BEACOPP方案。,關(guān)注抗腫瘤治療后的遠(yuǎn)期毒副作用,隨著HL治愈率的進(jìn)一步提高，抗腫瘤治療后的遠(yuǎn)期毒副作用在長期生存的HL患者中愈發(fā)凸顯，因此新指南建議患者到腫瘤?？漆t(yī)院進(jìn)行隨訪。,指南建議1,HL患者在治療結(jié)束10年后，繼發(fā)第二腫瘤的發(fā)病

27、率明顯高于普通人群，其中肺癌和乳腺癌是最常見的繼發(fā)腫瘤，因此建議患者每年應(yīng)進(jìn)行胸片或CT篩檢。 接受非烷化劑化療、未行放療、無其他高危因素的患者，在治療結(jié)束5年后是否還需每年進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查可據(jù)具體情況而定。 女性患者應(yīng)每月自檢乳腺，每年進(jìn)行乳腺健康查體。接受胸部或腋窩放療的患者，在治療結(jié)束后8-10年或40歲后應(yīng)每年進(jìn)行乳腺核磁共振成像（MRI）篩檢。,指南建議2,縱隔放療和蒽環(huán)類藥物化療是誘發(fā)HL患者心血

28、管疾病的高危因素，放療導(dǎo)致的心臟毒性常在治療結(jié)束后5-10年顯現(xiàn)。然而，該患者群出現(xiàn)心血管癥狀的年齡明顯提前 因此在每年體檢中應(yīng)提高其對心血管并發(fā)癥的警惕意識，注意監(jiān)測血壓、心臟B超、心電圖。,指南建議3,據(jù)報道，約50%長期生存的HL患者可合并甲狀腺功能減低，曾接受頸部和上縱隔放療的患者，其發(fā)生率更高，因此建議HL患者每年體檢時增加對甲狀腺功能的檢測。,指南建議4,持續(xù)骨髓抑制、免疫功能低下、生殖問題、心理疾病等

29、也是常見的腫瘤治療后遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對這些患者的隨訪和篩檢措施目前尚未獲得共識，各醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)可根據(jù)實際情況而定。,復(fù)發(fā)患者建議重取病理活檢,新指南還特別強(qiáng)調(diào)，由于HL存在病理學(xué)轉(zhuǎn)化的可能，因此，對于HL復(fù)發(fā)患者，建議重新取病理活檢，并在其二線治療方案中增加C-MOPP[環(huán)磷酰胺（CTX）、氮芥、長春新堿（VCR）、甲基芐肼（PCB）、潑尼松（PDN）]和ChIVPP（苯丁酸氮芥、長春堿、甲基芐肼、潑尼松）方案。,六、2009

30、年ASCO報道,（一）、針對早期預(yù)后不良的霍奇金淋巴瘤，GHSG HD14臨床試驗比較： 4個周期ABVD方案 2個周期BEACOPP強(qiáng)化方案（BE）序貫2個周期ABVD方案結(jié)果：中期分析療效1、強(qiáng)化方案似乎可以帶來更多的獲益；2、2×BE+2×ABVD的無進(jìn)展生存（PFS）優(yōu)于4×ABVD；3、選擇化療方案時應(yīng)考慮毒性。,2009年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報道,（二）、 GHSG HD12

31、臨床試驗 既往研究認(rèn)為8個周期BE方案是晚期霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 GHSG HD12臨床試驗： 4個周期BE序貫4個周期BEACOPP基礎(chǔ)方案(BB) 8個周期BE方案結(jié)果：1、兩者5年OS、無治療失敗生存率（FFTF）、PFS無顯著差異；2、提示4×BE+4×BB有可能成為晚期霍奇金淋巴瘤的新治療標(biāo)準(zhǔn)。,2009年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報道,HD12研究數(shù)據(jù)顯示 ：5年OS為91.0%

32、，5年FFTF為85.5%，5年P(guān)FS為86.2% 。 8×BE與4×BE+4×BB相比，5年OS、FFTF、PFS分別相差1.8%、2.3%、2.7%，但所有指標(biāo)均無顯著差異（P＞0.19） 。,小結(jié),1、霍奇金淋巴瘤病理分型：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型；2、國際預(yù)后危險因素評分（IPS）與療效相關(guān)，應(yīng)細(xì)化IPI，　　　PET2等新指標(biāo)，量化風(fēng)險指標(biāo)；3、2×BE+2×ABV

33、D的無進(jìn)展生存（PFS）優(yōu)于4×ABVD；4、4×BE+4×BB可能成為晚期霍奇金淋巴瘤的新治療標(biāo)準(zhǔn)； 5、SGN-35是一種新型以CD30為靶點(diǎn)，可選擇性誘導(dǎo)HL和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）細(xì)胞的凋亡；,小結(jié),6、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）治療的中期進(jìn)行PET-　　CT檢查，有助于判斷下一步治療，HL患者在全部　　　　治療結(jié)束后進(jìn)行PET-CT掃描；7、關(guān)注抗腫瘤治療后的遠(yuǎn)期毒副作用；8、