藥品生產(chǎn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證

1、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證,吳曉麗2010年11月07日,第一章 總述,1、介紹驗(yàn)證的必要性2、企業(yè)現(xiàn)階段在驗(yàn)證工作實(shí)施過程中存在的問題3、驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)設(shè)置及日常管理4、驗(yàn)證的分類及應(yīng)用范圍5、驗(yàn)證的文件形式6、培訓(xùn)在驗(yàn)證工作中的重要地位,一、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的必要性 是質(zhì)量保證體系的需要，是產(chǎn)品生產(chǎn)的基礎(chǔ)，質(zhì)量保證的三個基本原則：1、質(zhì)量、安全及其有效性必須設(shè)計和建立在產(chǎn)品之中；2、質(zhì)量不能從產(chǎn)品中檢查出來；

2、3、每個生產(chǎn)步驟都到控制。 工藝和系統(tǒng)驗(yàn)證是達(dá)到這個目標(biāo)的根本條件。（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是質(zhì)量保證體系的一部分，同時引入全面質(zhì)量管理的概念）驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，是實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。,相關(guān)信息： 2006年，142家藥品生產(chǎn)企業(yè)被停產(chǎn)停業(yè)整頓，依法吊銷4家企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證，收回GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)認(rèn)證證書86張。 2006年10月份，國家局修訂的GMP征求意見稿已公

3、布，全文十五章三百四十三條。 2006年9月，藥品GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目共265項(xiàng)，其中關(guān)鍵項(xiàng)目（條款號前加“*”）127項(xiàng),一般項(xiàng)目139項(xiàng)。,二、現(xiàn)階段企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證工作中可能存在的問題 缺乏時間 缺乏人員 缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)和知識 工藝的改變 各種驗(yàn)證間關(guān)系不明確 缺乏完善的文件體系 缺乏實(shí)施驗(yàn)證 低水平的文件設(shè)計,三、驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)設(shè)置及管理程序 確定驗(yàn)證

4、的組織機(jī)構(gòu)應(yīng)為常設(shè)機(jī)構(gòu) 成立驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組（作為公司文件明確） 分設(shè)各驗(yàn)證工作小組 明確領(lǐng)導(dǎo)小組及工作小組的驗(yàn)證工作職責(zé) 確立驗(yàn)證項(xiàng)目（新增項(xiàng)目的確定） 確立驗(yàn)證工作程序 確立驗(yàn)證文件的管理方式,驗(yàn)證工作程序確立的原則 對驗(yàn)證文件的形式進(jìn)行規(guī)定 驗(yàn)證方案的起草、審核、批準(zhǔn) 驗(yàn)證工作的實(shí)施 驗(yàn)證實(shí)施情況的總結(jié) 驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié) 驗(yàn)證報告 驗(yàn)

5、證過程中存在問題的糾偏程序,可能在的問題 未進(jìn)行授權(quán) 無組織機(jī)構(gòu) 驗(yàn)證職責(zé)不明確 主管驗(yàn)證工作的領(lǐng)導(dǎo)對驗(yàn)證工作不了解 驗(yàn)證參與的主要人員變更后工作未繼續(xù) 沒有制訂驗(yàn)證的工作計劃（年計劃）,四、驗(yàn)證的幾種分類1、前驗(yàn)證 開發(fā)階段進(jìn)行的驗(yàn)證。 在預(yù)先計劃的驗(yàn)證方案基礎(chǔ)上，建立用于生產(chǎn)的工藝過程、程序、系統(tǒng)、設(shè)備或機(jī)械達(dá)到與預(yù)期目的一樣的文件依據(jù)。 是新工藝、新品種向生

6、產(chǎn)轉(zhuǎn)移的的必要條件，是新品研究的終點(diǎn)，同時也是正常生產(chǎn)的起點(diǎn)。 無菌產(chǎn)品的滅菌工藝必須進(jìn)行前驗(yàn)證,2、同步驗(yàn)證 一般用于產(chǎn)品驗(yàn)證及設(shè)備、系統(tǒng)的初次驗(yàn)證 對于產(chǎn)品驗(yàn)證一般要求在前驗(yàn)證的基礎(chǔ)上對完整的工藝參數(shù)控制過程進(jìn)行驗(yàn)證。 對于產(chǎn)品驗(yàn)證至少頭三批正常生產(chǎn)批量的生產(chǎn)過程中進(jìn)行對關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵點(diǎn)的監(jiān)控。 先決條件：要有完善的取樣計劃，經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法及基本完善的生產(chǎn)工藝。,3、回顧性驗(yàn)證 對過

7、去生產(chǎn)中累計的結(jié)果進(jìn)行分析，來評估工藝過程的一致性。 一般用于產(chǎn)品的再驗(yàn)證或工藝用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證。 一般用于生產(chǎn)批次量較多的品種。有至少6至20批以上的符合要求的數(shù)據(jù)。 運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)的方法，對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，對偏差進(jìn)行分析并得出驗(yàn)證結(jié)果。 確立工藝條件、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有變更（三同一原則）。 一般不作為首選驗(yàn)證方案，也不需要預(yù)先制訂方案。,4、再驗(yàn)證 是一種重復(fù)進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，以提供根

8、據(jù)變更控制程序?qū)に囘^程/設(shè)備中的變更并沒有對產(chǎn)品工藝特性及質(zhì)量造成影響的證明。 驗(yàn)證工作程序中應(yīng)明確再驗(yàn)證的周期。,5、變更控制 主要可分為需要驗(yàn)證的變更和不需驗(yàn)證的變更： 生產(chǎn)工藝的改變； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變； 原料讓步放行等。 設(shè)備系統(tǒng)的變更一般在驗(yàn)證中體現(xiàn)，不走變更程序。 所有的變更，均要經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的會審，一般由公司QA批準(zhǔn)。（歐盟及美國GMP的規(guī)定）,五、驗(yàn)證文件的形式

9、根據(jù)企業(yè)特點(diǎn)自行確定，一般要有以下幾個方面： 1、驗(yàn)證的組織及分工 2、驗(yàn)證計劃 3、驗(yàn)證的方案及審批 4、驗(yàn)證的實(shí)施過程 5、驗(yàn)證的總結(jié) 6、驗(yàn)證結(jié)果的審批 7、驗(yàn)證報告,六、培訓(xùn)在驗(yàn)證工作中的重要性 培訓(xùn)的目的 培訓(xùn)的對象 培訓(xùn)的內(nèi)容 培訓(xùn)的方式 培訓(xùn)的記錄及歸檔,第二章清潔驗(yàn)證及再驗(yàn)證,一、清潔驗(yàn)證的重要性 清潔方法是藥品生產(chǎn)

10、過程的重要組分。 清潔方法不當(dāng)，藥品就可能受到前批生產(chǎn)留下的多種物質(zhì)的污染。 清潔劑有殘留污染的可能性。 微生物的殘留對下批產(chǎn)品的生產(chǎn)可能帶來污染。 進(jìn)行清潔驗(yàn)證是確認(rèn)清潔方法有效性的依據(jù)。 清潔有效期的確定依據(jù)。 （清潔、消毒方法的所有內(nèi)容都在驗(yàn)證之列）,二、企業(yè)在驗(yàn)證中存在的問題 品種選擇 多個品種生產(chǎn)時，是否使用了相同的清潔方法； 不同清潔方法進(jìn)分別進(jìn)行清潔驗(yàn)

11、證； 一般情況下，同一設(shè)備采用一種清潔方法。 最難清潔物質(zhì)的確定 活性成分 溶解度考察 中藥的特殊情況,二、企業(yè)在驗(yàn)證中存在的問題 清潔方法單一 清潔操作規(guī)程制定不完善，與現(xiàn)有設(shè)備及品種的清潔需求不一致，不能達(dá)到清潔效果。 未針對不同品種采用不同的清潔方法。 清潔劑與消毒劑選擇不合理。 清潔驗(yàn)證目的不明確 未針對清潔操作規(guī)程進(jìn)行。,二、企業(yè)在驗(yàn)證中存

12、在的問題 最難清潔部位和取樣點(diǎn) 死角、清潔劑不易接觸的部位、壓力和流速迅速變化部位、容易吸附殘留物的部位等。（取樣難度） 殘留量限度的確定 分析方法客觀能達(dá)到的能力，濃度限度為10mg/kg。（接觸面積、最小批量、安全因子等） 生物活性限度，正常日劑量的1/1000。（共用面積、最低日治療量、安全因子、批數(shù)量等） 目檢不得有可見的殘留物。 微生物限度要求，（每25cm2不得超過

13、50CUF）,二、企業(yè)在驗(yàn)證中存在的問題 取樣與檢驗(yàn)方法 最終淋洗水取樣（用量必須小于最小批量） 擦拭取樣（面積、擦拭方法、處理方法等） 空白取樣法 回收率的研究（空白與對照相結(jié)合） 清潔有效期確定的依據(jù),三、設(shè)備清潔的再驗(yàn)證1、再驗(yàn)證的周期要求 清潔程序做了重要修改 生產(chǎn)的產(chǎn)品改變，現(xiàn)有的清潔程序可能對之不適用 設(shè)備形狀有重大變更 規(guī)定配制的清潔劑濃度或

14、品種發(fā)生變化 到了規(guī)定的清潔的再驗(yàn)證周期,三、設(shè)備清潔的再驗(yàn)證2、偏差處理 超出規(guī)定限度并證明非檢驗(yàn)方法所致 考慮清潔規(guī)程的可行性 考慮驗(yàn)證方案的可行性 做好詳細(xì)記錄并經(jīng)審核批準(zhǔn)重新修訂實(shí)施,3、再驗(yàn)證的方法 驗(yàn)證小組開展活動，提出再驗(yàn)證計劃。 選定清潔方法。 制定驗(yàn)證方案，包括最難清除的物質(zhì)和最難清潔的部位，確立合格標(biāo)準(zhǔn)，制定取樣和檢驗(yàn)的方法等。 按驗(yàn)證方案展開

15、驗(yàn)證工作，做好記錄。 糾偏措施：查找原因或制訂新的清潔程序，重新驗(yàn)證。,最新中國GMP征求中對清潔驗(yàn)證的要求 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染與交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況，所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等等。,第三章生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及再驗(yàn)證,一、工藝驗(yàn)證的重要性 保證藥品生產(chǎn)在含量、質(zhì)量、純度及穩(wěn)定性等方面對預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有良好

16、的可靠性與重現(xiàn)性。 保證投入正常生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的可行性與穩(wěn)定性。 獲得正式生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝控制參數(shù)及質(zhì)量控制指標(biāo)（中間控制標(biāo)準(zhǔn)）。,二、工藝驗(yàn)證中存在的問題 1、工藝驗(yàn)證的前提條件不明確 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（生產(chǎn)及檢驗(yàn)） 批生產(chǎn)記錄 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法 儀器、儀表、計量器具的校驗(yàn) 廠房、空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)及相關(guān)設(shè)備已得到驗(yàn)證,二、工藝驗(yàn)證中

17、存在的問題 3、工藝驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的限度設(shè)定 4、工藝驗(yàn)證中的取樣方法與檢驗(yàn)方法 5、工藝驗(yàn)證中的批量問題 6、工藝驗(yàn)證的批數(shù)及周期 7、每個新產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)時都必須進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,三、生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證1、再驗(yàn)證的周期 產(chǎn)品配方、生產(chǎn)步驟或批量有改變。 工藝設(shè)備有較大的變更。 采用了新的設(shè)備。 設(shè)備大修。 質(zhì)量控制方法的大的變更。 中間控制及質(zhì)量控制的

18、結(jié)果表明有必要。 首次驗(yàn)證規(guī)定的周期,2、生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證的方法 到達(dá)規(guī)定周期的再驗(yàn)證，如批量較多時，可采取回顧性再驗(yàn)證；如批量較少時，可采取同步驗(yàn)證的方式進(jìn)行。 局部配方、設(shè)備等環(huán)境因素進(jìn)行局部驗(yàn)證。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有大的改變（如標(biāo)準(zhǔn)提升）時應(yīng)進(jìn)行全方位的驗(yàn)證。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（中間產(chǎn)品內(nèi)控）改變時，對改變所影響的工藝過程進(jìn)行再驗(yàn)證。,3、生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證方案 回顧性再驗(yàn)證為收集近期生產(chǎn)的6至20批以

19、上的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。其批記錄符合GMP要求，記錄中的偏差有合理的分析。 回顧性驗(yàn)證一般不適用于無菌生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。 同步驗(yàn)證按首次驗(yàn)證的方法進(jìn)行。 局部驗(yàn)證僅對局部工藝進(jìn)行驗(yàn)證。,生產(chǎn)工藝回顧性再驗(yàn)證過程 1、驗(yàn)證目的 確認(rèn)該品種工藝的可靠性和控制參數(shù)的正確性； 關(guān)鍵工序的質(zhì)量的穩(wěn)定性。 2、驗(yàn)證依據(jù) 技術(shù)參數(shù)（設(shè)備、產(chǎn)品的技術(shù)參數(shù)） 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程

20、 工藝規(guī)程 判定標(biāo)準(zhǔn),3、驗(yàn)證步驟 收集產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)6至20批的各工序生產(chǎn)數(shù)據(jù)，一般采用列表的方式來表明； 數(shù)據(jù)一般包括產(chǎn)品技術(shù)參數(shù)及質(zhì)量控制參數(shù)； 用數(shù)理統(tǒng)計的方法對所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析； 一般查找“控制圖系數(shù)選用表”對其可允許接受的限度進(jìn)行計算。 得出工序驗(yàn)證結(jié)論，進(jìn)而對產(chǎn)品各工序驗(yàn)證總情況進(jìn)行總結(jié)，得出結(jié)論，批準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果。,第四章設(shè)備驗(yàn)證及再驗(yàn)證,一、設(shè)備驗(yàn)證的實(shí)施過程

21、設(shè)計選型確認(rèn) 安裝確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn) 性能確認(rèn) 采取的糾偏措施及其批準(zhǔn),二、設(shè)備驗(yàn)證中存在的問題 驗(yàn)證過程確定達(dá)不到預(yù)期的設(shè)計參數(shù) 驗(yàn)證過程確定達(dá)不到預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證過程中的糾偏問題 滅菌設(shè)備的驗(yàn)證無法進(jìn)行（熱分布均一性、熱穿透或滅菌及去除熱原的能力）,三、設(shè)備再驗(yàn)證1、強(qiáng)制性再驗(yàn)證 測試儀器、計量器具。 壓力容器。2、定期再驗(yàn)證 正常情況下，每

22、年驗(yàn)證一次。 設(shè)備大修后或更換后應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。,3、設(shè)備再驗(yàn)證的方法 應(yīng)制訂每年設(shè)備再驗(yàn)證的計劃及組織形式； 每年定期進(jìn)行的驗(yàn)證可只進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)及性能確認(rèn)； 設(shè)備大修或安裝位置變更時應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行安裝確認(rèn)； 新進(jìn)設(shè)備應(yīng)按首次驗(yàn)證要求進(jìn)行。,第五章工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證及再驗(yàn)證,一、工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證過程安裝確認(rèn)過程1、設(shè)備部做設(shè)備開箱驗(yàn)收： 按設(shè)備購貨合同和裝箱單，對供應(yīng)廠商提供的箱內(nèi)物件進(jìn)

23、行清點(diǎn)核對。檢查箱內(nèi)設(shè)備出廠合格證、使用說明書、裝配圖、安裝圖等原始資料和技術(shù)文件；檢查主機(jī)、配件、材質(zhì)、管件、閥門等器件質(zhì)量，隨機(jī)技術(shù)資料、各種儀器儀表校驗(yàn)合格證、檢查結(jié)果應(yīng)紀(jì)錄；檢查合格后，填入庫單入庫。2、設(shè)備部在設(shè)備開箱驗(yàn)收后建立設(shè)備資料檔案，整理設(shè)備使用手冊等技術(shù)資料，歸檔保存；,3、設(shè)備部安裝前的現(xiàn)場準(zhǔn)備工作 ： 主要對新制水間的承重地面、空間進(jìn)行實(shí)地測量，檢查設(shè)備所要求的水、電、氣（汽）、線路及管道等位置、是否達(dá)

24、到設(shè)備安裝條件要求。4、質(zhì)量部對計量器具、儀表進(jìn)行校驗(yàn)。 5、設(shè)備部組織安裝施工及完畢后清場，并作安裝檢查及清場記錄。填寫設(shè)備、工程安裝驗(yàn)收單 。,6、安裝后的檢查確認(rèn)：安裝完成后，按照供貨合同和技術(shù)合同及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料、生產(chǎn)工藝流程及質(zhì)量控制圖、系統(tǒng)管網(wǎng)圖確立安裝確認(rèn)的檢查項(xiàng)目、檢查內(nèi)容及檢查標(biāo)準(zhǔn)，逐項(xiàng)檢查。如:純化水的安裝確認(rèn)我們詳細(xì)確立了如下檢查項(xiàng)目、檢查內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)：7、對安裝后的管道進(jìn)行試壓并記錄 ；8、在確認(rèn)系

25、統(tǒng)安裝嚴(yán)密無泄漏的情況下，對水儲罐、管道及分配系統(tǒng)進(jìn)行清潔、鈍化、消毒并作記錄； 9、單體試車記錄； 10、對水系統(tǒng)進(jìn)行性能、質(zhì)量、適用性評價。水系統(tǒng)安裝完成后，根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計方案及技術(shù)參數(shù)、設(shè)計圖紙、采購定單、供應(yīng)廠商提供的技術(shù)資料進(jìn)行評價，并記錄。,11、設(shè)備部整理純化水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊和日常操作、維修、監(jiān)測的SOP及各種記錄，對純化水系統(tǒng)操作人員進(jìn)行崗位培訓(xùn)并記錄培訓(xùn)情況。12、純化水操作人員根據(jù)GMP要求、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)、操作

26、手冊和單機(jī)試車資料起草操作SOP文件試行，按文件審批程序?qū)徟?3、由設(shè)備部匯總水系統(tǒng)的文件資料 ，報質(zhì)量部審查，驗(yàn)證小組提出結(jié)論并簽字后，驗(yàn)證組長審批。安裝確認(rèn)完成。,運(yùn)行確認(rèn)過程(1) 制水系統(tǒng)各設(shè)備運(yùn)行情況檢查確認(rèn)；(2) 設(shè)備運(yùn)行參數(shù)測定； 這兩步主要進(jìn)行如下工作：測定設(shè)備進(jìn)出口水質(zhì)，確認(rèn)設(shè)備的脫鹽率、水利用率、產(chǎn)水量等技術(shù)參數(shù)是否達(dá)到設(shè)計要求，水質(zhì)分析指標(biāo)按照技術(shù)合同確定的標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)到要求。(3)制水系統(tǒng)各

27、步水質(zhì)及分配系統(tǒng)水質(zhì)取樣、檢測是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求.4)管路及水泵檢查確認(rèn)；檢查管路、水泵、閥門、密封圈等有無泄漏、存水等缺陷 。,(5)電器控制裝置、計算機(jī)控制、顯示、記錄系統(tǒng)檢查及數(shù)據(jù)傳輸偏差調(diào)整與確認(rèn)；6)由質(zhì)量管理部、工程設(shè)備部確認(rèn)由制水崗位起草的水系統(tǒng)試行文件如:操作SOP、清潔與消毒SOP，生產(chǎn)崗位記錄表，工程設(shè)備部起草的水系統(tǒng)維護(hù)、保養(yǎng)SOP，各種記錄等.設(shè)備部寫出水系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)報告，報質(zhì)量部審查，驗(yàn)證小組提出結(jié)論并

28、簽字后，驗(yàn)證組長審批。運(yùn)行確認(rèn)完成。,性能確認(rèn)過程1、貯罐清洗、消毒方法驗(yàn)證 a、于純化水貯罐內(nèi)壁均勻噴灑1μg/ml核黃素，按規(guī)定程序進(jìn)行清洗，清洗完成后用紫外燈照射貯罐內(nèi)壁，應(yīng)無熒光。然后用1mol/LNaOH進(jìn)行循環(huán)消毒1小時。 b、對純化水貯罐消毒后按規(guī)定程序進(jìn)行淋洗，對淋洗用純化水及最終淋洗水進(jìn)行pH及電導(dǎo)率測定，兩者應(yīng)一致。,2、 水系統(tǒng)的初期驗(yàn)證 水系統(tǒng)按照設(shè)計要求安裝、調(diào)試、運(yùn)行確認(rèn)完成后進(jìn)入制水工藝生

29、產(chǎn)的初期驗(yàn)證階段，這一階段對各個控制點(diǎn)的取樣頻繁，每天定時、定點(diǎn)、專人、按規(guī)程要求取樣，持續(xù)三個周期（5天時一個周期）。純化水系統(tǒng)初期驗(yàn)證：A、純化水貯水罐、總送水口、總回水口、各用水點(diǎn)，在3個周期內(nèi)每天按規(guī)程取樣，并記錄水溫和流量。B、各使用點(diǎn)每天輪流取樣，特別是最遠(yuǎn)處的使用點(diǎn)天天取樣，并記錄水溫。C、純化水制備系統(tǒng)關(guān)鍵控制點(diǎn)如：飲用水、一級反滲透前、一級反滲透后、二級反滲透后，EDI出水口，每個驗(yàn)證周期取水一次，共3

30、次（重新取樣除外）。,3、水系統(tǒng)的后期驗(yàn)證 經(jīng)過初期驗(yàn)證合格后，制水系統(tǒng)進(jìn)入了使用階段，但驗(yàn)證工作并沒有結(jié)束，還需要對其進(jìn)行后期驗(yàn)證，該階段緊接初期驗(yàn)證，將持續(xù)一年時間。,二、工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證中存在的問題 性能確認(rèn)驗(yàn)證周期的確定 取樣點(diǎn)的選擇、各取樣點(diǎn)的取樣周期 消毒方法的驗(yàn)證 異常情況時的糾偏措施（如某一取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格） 日常監(jiān)控的要求,三、工藝用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證 方法：

31、即可采用同步驗(yàn)證的方法，也可采用回顧性驗(yàn)證。 同步驗(yàn)證需制定驗(yàn)證計劃并按計劃執(zhí)行。 同步驗(yàn)證按首次驗(yàn)證的方法進(jìn)行，僅做性能確認(rèn)即可。 回顧性驗(yàn)證可收集三個月的水質(zhì)監(jiān)控及檢測數(shù)據(jù)，對其進(jìn)行分析，總結(jié)。 影響制水工藝的關(guān)鍵設(shè)備變更時應(yīng)做再驗(yàn)證。（改變裝載狀態(tài)、改變工藝參數(shù)、重大維修等）,第六章空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證及再驗(yàn)證,一、空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證方案（略）,二、空氣凈化系統(tǒng)的再驗(yàn)證1、正常運(yùn)行時：空氣凈化系統(tǒng)每年

32、驗(yàn)證一次。2、潔凈廠房的性能發(fā)現(xiàn)偏移時應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行檢查，對于系統(tǒng)中存在的影響因素要進(jìn)行排除，更換時應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。3、日常監(jiān)控：應(yīng)根據(jù)劑型來選擇，如是無菌制劑，塵降菌的菌落檢查每班都是要做的，且是動態(tài)情況下做。懸浮粒子至少半年是應(yīng)該做一次的。一般劑型每兩月進(jìn)行一次。,3、高效過濾器檢漏試驗(yàn) 用塵埃粒子計數(shù)器法： 通常用小采樣量儀器如2.83L/min，以塵埃粒子計數(shù)法規(guī)定的限度做為判定標(biāo)準(zhǔn)，或發(fā)現(xiàn)有明顯的粒子數(shù)變化。

33、 操作方法：采樣口距離過濾器2至3cm，移動速度5至20mm/s。,2、 DOP或PAO法 使用儀器：煙霧發(fā)生器、檢漏器。 方法：接收器的采樣頭離過濾器距離約2cm，巡檢速度在2~3cm/s以內(nèi)。 標(biāo)準(zhǔn)：泄漏率應(yīng)小于99.99%。 問題：價格高，費(fèi)用貴。,第七章驗(yàn)證工作的檢查要點(diǎn),1、驗(yàn)證管理規(guī)程是否完善，如是否有計劃、有組織、定周期、定程序；驗(yàn)證組織工作是否規(guī)范，如是否按驗(yàn)證對象建立驗(yàn)證小組，制

34、定驗(yàn)證方案，寫出驗(yàn)證報告，收齊驗(yàn)證原始記錄。,2、驗(yàn)證方案是否科學(xué)，驗(yàn)證方案中是否目的明確，方法科學(xué)可行，技術(shù)指標(biāo)和驗(yàn)證周期預(yù)先設(shè)定，實(shí)施步驟具體詳盡；3、驗(yàn)證報告是否可靠完整，如驗(yàn)證報告中是否有數(shù)據(jù)、結(jié)論、評價、建議；原始數(shù)據(jù)完整，指標(biāo)量化；驗(yàn)證文件歸檔整齊；,4、根據(jù)制品特點(diǎn)確定驗(yàn)證檢查重點(diǎn)，無菌制品的生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)圍繞驗(yàn)證工作對無菌制造過程的保證程度，最終可滅菌制品的生產(chǎn)驗(yàn)證重點(diǎn)是對產(chǎn)品的滅菌過程的完整性、可靠性進(jìn)行驗(yàn)證。,最新GM

35、P征求意見稿有關(guān)驗(yàn)證方面的內(nèi)容,第一節(jié) 原則第一百五十條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。,第二節(jié) 基本要求第一百五十一條 每個藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)和驗(yàn)證工作，以證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的。第一百五十二條 藥品生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的要素應(yīng)在驗(yàn)證主計劃中以文件形式清晰說明。,第一百五十三條 應(yīng)

36、建立和提供確認(rèn)和驗(yàn)證的文件和記錄，以證明：（一）廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備和工藝是按GMP要求設(shè)計的（設(shè)計確認(rèn)或DQ）；（二）廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)（安裝確認(rèn)或IQ）；（三）廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)（運(yùn)行確認(rèn)或IQ）；（四）特定的工藝能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品（工藝驗(yàn)證或PV，也稱為性能確認(rèn)或PQ）。,第一百五十四條 采用新的生產(chǎn)處方或新的制備方法以前，應(yīng)驗(yàn)證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性

37、；生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品第一百五十五條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。,第一百五十六條 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法及其它方面等發(fā)生變更時，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，必要時，還應(yīng)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。第一百五十七條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)其清潔的效果，以有效防止

38、污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。,第一百五十八條 確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進(jìn)行再驗(yàn)證。第一百五十九條 應(yīng)在相關(guān)的企業(yè)文件，如驗(yàn)證主計劃中，承諾保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百六十條 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象制定驗(yàn)證方案，并經(jīng)過審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證方案應(yīng)清晰闡明實(shí)施驗(yàn)證的職責(zé)。,第一百六十一條 驗(yàn)證應(yīng)