低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇

1、低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇,,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素,,LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇,,FRAX.I.S.研究比較—速碧林與UFH對(duì)UA/NSTEMI的療效,,第1組,,第2組,第3組,,,,4 周,3 個(gè)月,臨床評(píng)估,6 天 ± 2,,,,,MI 死亡PTCACABG安全性,,,,,14天,,,輸注肝素,輸注速碧林,輸注速碧林,,,,,,第二階

2、段,輸注肝素IV ：以aPTT調(diào)節(jié),速碧林 ® SC 86 anti-Xa IU/kg bid,,,,,,,,,,詢問,,,第三階段,,第一階段,臨床評(píng)估,臨床評(píng)估,臨床評(píng)估,速碧林 ® SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林劑量加到 325mg/d,+阿司匹林劑量加到 325mg/d,+阿司匹林劑量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1

3、999; 20: 1553-1562,多中心前瞻性隨機(jī)雙盲，3468 例患者,隨機(jī)分組,14天復(fù)合終點(diǎn)：心源性死亡 + MI+ 難治性心絞痛或UA再發(fā),,FRAX.I.S 6天組*: 復(fù)合終點(diǎn),速碧林 0.1ml/10kg bid 與“金標(biāo)準(zhǔn)”UFH療效相當(dāng),,,,14,9,13,8,,,18,1,17,8,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.

4、 Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,,UFH,,速碧林 6D,速碧林與UFH最佳治療療效相當(dāng),,速碧林與UFH最佳治療療效相當(dāng),FRAX.I.S 6天組*: 死亡或MI的硬終點(diǎn),第6天時(shí)96.9% 的患者沒有發(fā)生MI或死亡

5、,,,,3,1,3,1,,,,4,5,5,3,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,,UFH,,速碧林 6D

6、,,FRAX.I.S 6天組: 嚴(yán)重出血,第6天時(shí)99.3% 的患者沒有發(fā)生出血,,,,,1,0.7,,,1.6,1.5,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to

7、 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,,UFH,,速碧林 6D,速碧林至少與UFH最佳治療同樣安全,,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素,,LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇,SYNERGY研究設(shè)計(jì),

8、至少滿足2個(gè)條件:年齡 ? 60ST ? (不穩(wěn)定) 或 ?CK-MB或肌鈣蛋白(+),,依諾肝素,IV UFH,主要終點(diǎn): 30天時(shí)死亡或MI事件,高風(fēng)險(xiǎn)ACS 患者,,隨機(jī)(n = 10,000),早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACC Guidelines(ASA, ?-blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa),,60 U/kg ? 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),

9、,1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,,1.00,HR=0.96 (0.86-1.06),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,隨機(jī)入組天數(shù)

10、,,,UFH (aPTT 50-70 sec),依諾肝素1 mg/kg s.c. bid,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究,,SYNERGY研究表明依諾肝素對(duì)死亡或

11、MI事件影響與UFH一致,依諾肝素 UFH (n=4993) (n=4985)P value%%GUSTO嚴(yán)重事件2.72.20.08TIMI嚴(yán)重出血 - clinical: 9.17.60.008 CABG相關(guān)6.85.90.08 非CABG相關(guān)2.41.80.03 H/H*drop15.212.5<0.001輸血17.016.00.16顱內(nèi)

12、出血< 0.1< 0.1NS,,* H/H: 血紅蛋白 和或 紅細(xì)胞壓積,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,,,針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究,,SYNERGY研究中依諾肝素增加了

13、TIMI嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn),TIMI25研究對(duì)比依諾肝素與UFH療效,STEMI < 6 h適用纖溶藥物,,纖溶藥物由醫(yī)生選擇(TNK. tPA. rPA. SK),UFH 60U/kgInf 12U/kg/h for > 48 h,依諾肝素 75歲 : No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC),雙盲,30天 主要療效終點(diǎn): 死亡/MI 主要的安全性終

14、點(diǎn): TIMI 嚴(yán)重出血,ASA,,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,,,與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)事件(死亡或非致命性MI)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17％,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.77–0.90)p<0.0001,依諾肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點(diǎn)事件 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.80

15、–1.01)p=0.08,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71– 0.85)p<0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,,*ITT: Intent-to-treat,,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,,,,UFH,依諾肝素,% 事件,嚴(yán)重出血(致死 +非致死),顱內(nèi)出血,ARD 0

16、.7%RR 1.53P<0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P = 0.14,非致死的嚴(yán)重出血,ARD 0.4%RR 1.39P = 0.014,,依諾肝素顯著增加了 30天出血終點(diǎn) (TIMI),速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素,,LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708

17、-15.,,FRISC II研究達(dá)肝素與血管重建對(duì)不穩(wěn)定冠心病的療效,,,FRISC II研究達(dá)肝素與血管重建對(duì)不穩(wěn)定冠心病的療效,,,,,,死亡, MI 全部事件*,MI,死亡,113 (9.4%),94 (7.8%),23 (1.9%),148 (12.1%),124 (10.1%),36 (2.9%),0.78 (0.62,–,0.98),0.77 (0.60,–,0.99),0.65 (0.39,–,1.09),0.031,

18、0.045,0.10,介入,P,非介入,Risk ratio,(95% CI),,,,6個(gè)月死亡或MI,* 在介入治療組, 在隨機(jī)前發(fā)生6 (0.5%)例事件,,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-15.,在雙盲期間的不良事件,,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素,,LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇,,,,,,,,,,依諾肝素

19、1mg/kg SC bid+ 替羅非班,隨機(jī)分組,速碧林 87 IU/kg bid+ 替羅非班,,,依諾肝素組（n=36),那屈肝素組(n=32),用藥5天,主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建,研究目的：比較依諾肝素和速碧林對(duì)使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑治 療的高危不穩(wěn)定心絞痛患者主要心臟事件(MACE)的影響患者入選標(biāo)準(zhǔn)：

20、68例不穩(wěn)定心絞痛患者有下列高危因素之一： 1）肌鈣蛋白T或I增高 2）心電圖顯示ST段壓低 3）有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈干預(yù)及旁路手術(shù)史 4）靜息心絞痛時(shí)間延長(zhǎng)（發(fā)作時(shí)限>10min，24小時(shí)內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥2次）,速碧林與依諾肝素的對(duì)照研究,Okme

21、n E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,,比較速碧林和依諾肝素組患者 兩組主要心血管時(shí)間發(fā)生率,*：P=NS,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,n=32n=3

22、6,速碧林和依諾肝素對(duì)心臟事件的療效無顯著性差異,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再發(fā)心絞痛,死亡,中風(fēng),緊急血管重建,主要心血管事件總數(shù),發(fā)生率（％）,,,速碧林組,,依諾肝素組,,,,依諾肝素組（n=643),速碧林組(n=628),主要有效性終點(diǎn)為第12天混合D

23、VT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血,比較速碧林(0.3ml)和依諾肝素(40 mg)預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者靜脈血栓的療效和安全性研究,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,,速碧林(0.3ml,qd) 預(yù)防VTE療效優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd),比較治療后不同時(shí)間速碧林和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率,*：p=0.01 ?有癥狀VTE包括肺栓

24、塞,*,?,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,,速碧林(0.3ml,qd) 的出血發(fā)生率低于依諾肝素(40mg,qd),比較速碧林和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天）,*：p=0.0012,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,,,肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜(HIT),肝素是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之

25、一，但是目前對(duì)HIT這種潛在的不良事件的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足美國(guó)每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時(shí)診斷,肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理,免疫球蛋白G抗體(IgG),肝素,血小板因子4(PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of

26、 Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合,,,血小板減少癥 血栓,,免疫復(fù)合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活,,HIT診斷標(biāo)準(zhǔn),血小板計(jì)數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導(dǎo)，發(fā)生

27、較早，一般在開始治療后4天內(nèi)。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉(zhuǎn)2型HIT嚴(yán)重，為非一過性并且由免疫介導(dǎo)，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時(shí)。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結(jié)果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時(shí)應(yīng)注意鑒別,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對(duì)照研究新型抗凝藥物-磺

28、達(dá)肝素,,LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇,,磺達(dá)肝素商品名：安卓®,預(yù)防VTE適應(yīng)癥已獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)，2008年下半年上市ACS適應(yīng)癥2007年歐洲獲得批準(zhǔn)，2009年8月中國(guó)獲批,,,,,,,,IIa,IIa,,II,II,,纖維蛋白原,,纖維蛋白凝塊,,外源性途徑,,內(nèi)源性途徑,,,,,,,AT,,,Xa,Xa,,,,,,,,,,,AT,,,AT,,,磺達(dá)肝素,,,Xa,Xa,,,,,,,,,,,,,,抗凝血酶,磺達(dá)肝素：

29、第一個(gè)Xa因子抑制劑,Adapted with permission from,Adapted with permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,,,,凝血酶,,,,NSTE ACS患者，胸部不適<24h,至少符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：年齡>60歲

30、，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物,,,,磺達(dá)肝素,OASIS5 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲,,,,,,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑,,,,根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃,,,隨機(jī)分組,,,依諾肝素,1 mg/kg sc 每日2次,,主要終點(diǎn)：,療效：,,,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI),,,安全性：,,第9天嚴(yán)重出血,,風(fēng)險(xiǎn)獲益：,,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血,,次要終點(diǎn)：,,在30天和6個(gè)月分別

31、觀察上面每一組分,,,假設(shè)：,首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性,,結(jié)果,PCI< 6 h，不加用 UFH,PCI> 6 h， IV UFH,同時(shí)用IIb/IIIa 抑制劑 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制劑 100 U/kg,PCI <6 h： IV 磺達(dá)肝素 2.5 mg,,不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑,PCI> 6 h： IV磺達(dá)肝素 2.5 mg同時(shí)用,:,以及5.0

32、 mg不用IIb/IIIa抑制劑,,排除,年齡 < 21歲,,存在任何依諾肝素禁忌,出血性卒中< 12 月,肌酐,> 3 mg/dL/265,umol,/L,,N=20,000,2.5 mg sc 每日1次,,,,,­,時(shí)間（天）,累計(jì)風(fēng)險(xiǎn),,,,,,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95% CI 0.45-0

33、.62 P<<0.00001,,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,依諾肝素,磺達(dá)肝素,,OASIS5研究治療9天的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)48%,時(shí)間（天）,累計(jì)風(fēng)險(xiǎn),,,,,,0.0,0.01,0.02,0.03,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風(fēng)險(xiǎn)比 0.83 95

34、% CI 0.71-0.97P=0.022,依諾肝素,磺達(dá)肝素,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,,OASIS5研究治療30天死亡事件磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%,磺達(dá)肝素,,,,,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS－6,12,092 STEMI 患者<12小時(shí) 內(nèi)

35、癥狀發(fā)作,隨機(jī),,標(biāo)準(zhǔn)治療,,磺達(dá)肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率,磺達(dá)肝素: 9.7% (585 事件)UFH 或 空白對(duì)照: 11.2% (677 事件),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,,磺達(dá)肝素: 1.0% (61 事件)UFH 或 空白對(duì)照: 1.3% (79 事件),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30

36、,,磺達(dá)肝素并沒有增加30天嚴(yán)重出血事件發(fā)生,磺達(dá)肝素的優(yōu)勢(shì)與局限,獲益明確優(yōu)于依諾肝素出血和缺血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低填補(bǔ)治療建議中的空白單用有導(dǎo)管血栓風(fēng)險(xiǎn)，PCI術(shù)中應(yīng)與UFH合用,,肝素 － 低分子肝素 －磺達(dá)肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低

37、 無 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無 血小板4因子中和

38、 強(qiáng) 弱 無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī)

39、 非常規(guī) 不需要 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低

40、 無 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 魚精蛋白中和