心源性卒中的抗栓治療

1、1TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity課程標(biāo)題心源性卒中的抗栓治療2缺血性卒中的病因分布3不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風(fēng)TIA嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血栓形成動(dòng)脈粥樣斑塊—白色血栓—紅色血栓—血管事件聯(lián)合抗栓的概念聯(lián)合抗栓雙抗4抗白色血栓

2、抗紅色血栓阿司匹林氯吡格雷5常用的抗栓藥物抗血小板抗凝動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別7凝血因子因子I：纖維蛋白原因子II：凝血酶原因子III：組織因子因子IV：鈣因子(Ca2)因子V：促凝血球蛋白原，因子VII：促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病因子A（AHFA)血小板輔助因子I，因子IX：抗血友病因子B(AHFB)，因子X(jué)：自體凝血酶原C因子X(jué)I：抗血友病球蛋白C因子X(jué)II：表面因子因子X(jué)III：血纖維穩(wěn)定因子8內(nèi)源外

3、源ⅫⅫa組織凝血活酶ⅢⅪⅪaⅦ血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa纖維蛋白原Ⅰ纖維蛋白Ⅰa纖維蛋白網(wǎng)Ca2Ca2Ca2紅色血栓形成過(guò)程凝血常規(guī)9PT的臨床意義PT的過(guò)程中需要Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子的參與，而Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子在肝臟合成，需維生素K參與。當(dāng)肝功能損害或使用維生素K拮抗劑時(shí)可導(dǎo)致PT延長(zhǎng)。血液呈高凝狀態(tài)時(shí)、心梗、腦血栓形成時(shí)PT縮短。10INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)11國(guó)際敏感度指標(biāo)凝血酶時(shí)間（th

4、rombintime，TT）TT是指在血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶原后血液凝固的時(shí)間。延長(zhǎng)見(jiàn)于：肝素或類(lèi)肝素物質(zhì)增多、血漿抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性增高、凝血酶抑制劑的應(yīng)用。12活化部分凝血活酶時(shí)間（activatedpartialthromboplastintimeAPTT）反映血漿中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)。常用APTT對(duì)肝素抗凝治療進(jìn)行監(jiān)控。延長(zhǎng)見(jiàn)于：a、凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ缺乏b、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ及纖

5、維蛋白原減少c、有肝素等抗凝物質(zhì)存在d、纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多.e、DIC。1314內(nèi)源外源ⅫⅫa組織凝血活酶ⅢⅪⅪaⅦ血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa纖維蛋白原Ⅰ纖維蛋白Ⅰa纖維蛋白網(wǎng)Ca2Ca2Ca2APTTPTTT中國(guó)房顫患者人數(shù)高達(dá)800萬(wàn)胡大一等.中華全科醫(yī)師雜志.20065(1):57.JEpidemiol200818(5):20921615中國(guó)非瓣膜性房顫患者卒中的患病率隨年齡而增高year

6、s0510152025Prevalence(%)304040～4960～69505970～7980HUDetal.ChinJInternMed200342:157161應(yīng)用抗凝藥的多中心研究17CHA2DS2V評(píng)分辦法18HASBLED評(píng)分方法19引自2011年ESC房顫登記研究（RELYAF）的初步結(jié)果在中國(guó)，CHADS2≥2的患者中，僅10％服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度與北美比較:P≤0.00521中國(guó)的INR達(dá)標(biāo)率低，50％患

7、者的INR不到2.0華法林的治療窗狹窄ACCAHAESCguidelines:FusterVetal.Circulation2006114:e257–35427:1979–203022華法林臨床應(yīng)用的局限性對(duì)新藥的需求24達(dá)比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班25幾種抗凝藥作用靶點(diǎn)低分子肝素華法林阿加曲班達(dá)比加群維生素K凝血因子ⅡⅦⅨⅩ抗凝血因子Ⅹa!!!抗凝血因子Ⅱa!可逆性凝血因子Ⅱ抑制劑可逆性凝血因子Ⅱ抑制劑26幾種抗凝藥半衰期低分子肝

8、素華法林阿加曲班達(dá)比加群20~60小時(shí)3~6小時(shí)39~51分鐘12~17小時(shí)RELY研究奠定了泰畢全在抗凝領(lǐng)域的領(lǐng)先地位44個(gè)國(guó)家的951個(gè)研究中心共同參與（包括中國(guó)）共入選18113例房顫患者研究時(shí)間：2005.12－2009.3研究結(jié)果首先在2009年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布，同年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表RELY:RomizedEvaluationofLongtermAnticoagulantTherapY長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)

9、估泰畢全150mg較華法林降低卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%bid=每日兩次NI=非劣效性RR=相對(duì)危險(xiǎn)度RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降幅Sup=優(yōu)效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累積危險(xiǎn)比0.00華法林泰畢全110mgbid泰畢全150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P0.001(NI)P

10、0.001(Sup)1.ConnollySJetal.NEnglJMed.2009361:1139–51.2.ConnollySJetal.NEnglJMed.2010363:1875–6.2013美國(guó)急性缺血性腦卒中早期管理指南：AdoseescalationstudyofargatrobanalsoadirectthrombininhibitfoundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreas

11、emtalitytheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperitoheparininreducingmtalityimprovingoutcomesaft

12、erstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousintraarterialfibrinolysiswasalsorepted聯(lián)合抗栓治療急性腦梗60例分析30（阿斯匹林阿加曲班依達(dá)拉奉）（阿斯匹林三七總苷依達(dá)拉奉）治療組(n=60)對(duì)照組(n=60)發(fā)病48h內(nèi)急性腦梗死120例觀(guān)察：NIHSS、凝血功能、90

13、天mRS等。7d90d人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較31注：?P0.05治療組和對(duì)照組年齡，血壓無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組病人凝血功能比較32圖2對(duì)照組治療前和治療7d后凝血指標(biāo)對(duì)比注：對(duì)照組治療7d后凝血指標(biāo)絕對(duì)值略有延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。圖1治療組阿加曲班治療前和治療后凝血指標(biāo)對(duì)比注：治療組TT延長(zhǎng)最明顯（P0.05），#治療組APTT延長(zhǎng)比較明顯（P0.05）。用藥前后NIHSS和mRS評(píng)分比較33注：治療組和對(duì)照組NIHSS

14、評(píng)分和mRS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。?P0.0534早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板35治療前左大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈不顯影治療后左大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈顯影良好女性，72歲。因突發(fā)言語(yǔ)不能伴右側(cè)肢體無(wú)力2小時(shí)入院，病人拒絕溶栓。36中國(guó)自己的藥丹參(丹參酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素……脈絡(luò)寧疏血通醒腦靜腦心通膠囊……單藥制劑方藥制劑植物藥有效成份的提取37由張伯禮院士指導(dǎo)、哈佛大學(xué)朱彥博士開(kāi)展的國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)，對(duì)丹紅注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和

15、作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)已有部分結(jié)果：《丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制》(2013May27(5):65563.doi:10.1002bmc.2842)劉海濤，王躍飛，OlajideOlaleye，朱彥朱彥：美國(guó)哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。張伯禮中國(guó)工程院院士物質(zhì)基礎(chǔ)研究結(jié)果1：用DPPH分光光度

16、法測(cè)定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC5值，IC50為1:129.12mLmL（0.95mMDPPH），說(shuō)明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力。Figure1.DoseresponsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.圖1丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線(xiàn)結(jié)果2：1.丹紅注射液含有16種主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力強(qiáng)

17、弱不同，原兒茶酸＞原兒茶醛＞丹酚酸C≥咖啡酸＞丹酚酸B≥丹參素＞丹酚酸A＞迷迭香酸＞紫草酸＞維生素C＞苯丙氨酸≥羥基紅花黃色素A；胞苷、尿苷、腺苷、5羥甲基糠醛、紫丁香苷沒(méi)有明顯的清除自由基能力。2.丹紅清除DPPH自由基的能力，在0.041.00mgml濃度之間呈劑量依賴(lài)性。圖2.TLCDPPH生物自顯影法快速篩選丹紅注射液抗氧化成分.（A）DPPH顯色前TLC、（B）DPPH顯色后TLC、（C）斑點(diǎn)強(qiáng)度量化分析.不同濃度的丹紅和標(biāo)準(zhǔn)

18、品：H1.00，M0.20，L0.04mLmLmgmL.B:甲醇C:維生素C，DHI:丹紅注射液，DSI:丹參注射液，SFI:紅花注射液1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸55羥甲基糠醛6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛9羥基紅花黃色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C結(jié)果2：采用UPLCESIMSMS法對(duì)丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究，以Vc為陽(yáng)性對(duì)照，16個(gè)成分中

19、10個(gè)成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。圖3MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清給藥后血清中成分：6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C圖4十批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個(gè)抗氧化成分總含量之間的相關(guān)性分析結(jié)果3：采用UPLCUV法對(duì)丹紅注射液進(jìn)行定量分析，結(jié)果10批丹紅注射液的總抗氧化

20、能力與10個(gè)關(guān)鍵定量指標(biāo)成分的總含量之間存在良好的相關(guān)性。結(jié)論：丹紅注射液含有16種主要抗氧化成分，其中10種成分為體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，且其作為關(guān)鍵定量指標(biāo)在控制批次間一致性和有效性方面發(fā)揮重要作用。丹紅注射液30888例安全集中監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)表于國(guó)外SCI雜志：《EvidenceBasedComplementaryAlternativeMedicine》Volume2015小結(jié)心源性卒中預(yù)防和治療刻不容緩，亟需新型抗凝藥物以取