心源性卒中的抗栓治療

1、1TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity課程標題心源性卒中的抗栓治療2缺血性卒中的病因分布3不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風TIA嚴重下肢缺血心血管死亡動脈粥樣硬化血栓形成血栓形成動脈粥樣斑塊—白色血栓—紅色血栓—血管事件聯(lián)合抗栓的概念聯(lián)合抗栓雙抗4抗白色血栓

2、抗紅色血栓阿司匹林氯吡格雷5常用的抗栓藥物抗血小板抗凝動脈血栓和靜脈血栓的差別7凝血因子因子I：纖維蛋白原因子II：凝血酶原因子III：組織因子因子IV：鈣因子(Ca2)因子V：促凝血球蛋白原，因子VII：促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病因子A（AHFA)血小板輔助因子I，因子IX：抗血友病因子B(AHFB)，因子X：自體凝血酶原C因子XI：抗血友病球蛋白C因子XII：表面因子因子XIII：血纖維穩(wěn)定因子8內源外

3、源ⅫⅫa組織凝血活酶ⅢⅪⅪaⅦ血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa纖維蛋白原Ⅰ纖維蛋白Ⅰa纖維蛋白網(wǎng)Ca2Ca2Ca2紅色血栓形成過程凝血常規(guī)9PT的臨床意義PT的過程中需要Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子的參與，而Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子在肝臟合成，需維生素K參與。當肝功能損害或使用維生素K拮抗劑時可導致PT延長。血液呈高凝狀態(tài)時、心梗、腦血栓形成時PT縮短。10INR(國際標準化比值)11國際敏感度指標凝血酶時間（th

4、rombintime，TT）TT是指在血漿中加入標準化的凝血酶原后血液凝固的時間。延長見于：肝素或類肝素物質增多、血漿抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性增高、凝血酶抑制劑的應用。12活化部分凝血活酶時間（activatedpartialthromboplastintimeAPTT）反映血漿中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，是內源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗。常用APTT對肝素抗凝治療進行監(jiān)控。延長見于：a、凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ缺乏b、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ及纖

5、維蛋白原減少c、有肝素等抗凝物質存在d、纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多.e、DIC。1314內源外源ⅫⅫa組織凝血活酶ⅢⅪⅪaⅦ血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa纖維蛋白原Ⅰ纖維蛋白Ⅰa纖維蛋白網(wǎng)Ca2Ca2Ca2APTTPTTT中國房顫患者人數(shù)高達800萬胡大一等.中華全科醫(yī)師雜志.20065(1):57.JEpidemiol200818(5):20921615中國非瓣膜性房顫患者卒中的患病率隨年齡而增高year

6、s0510152025Prevalence(%)304040～4960～69505970～7980HUDetal.ChinJInternMed200342:157161應用抗凝藥的多中心研究17CHA2DS2V評分辦法18HASBLED評分方法19引自2011年ESC房顫登記研究（RELYAF）的初步結果在中國，CHADS2≥2的患者中，僅10％服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度與北美比較:P≤0.00521中國的INR達標率低，50％患

7、者的INR不到2.0華法林的治療窗狹窄ACCAHAESCguidelines:FusterVetal.Circulation2006114:e257–35427:1979–203022華法林臨床應用的局限性對新藥的需求24達比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班25幾種抗凝藥作用靶點低分子肝素華法林阿加曲班達比加群維生素K凝血因子ⅡⅦⅨⅩ抗凝血因子Ⅹa!!!抗凝血因子Ⅱa!可逆性凝血因子Ⅱ抑制劑可逆性凝血因子Ⅱ抑制劑26幾種抗凝藥半衰期低分子肝

8、素華法林阿加曲班達比加群20~60小時3~6小時39~51分鐘12~17小時RELY研究奠定了泰畢全在抗凝領域的領先地位44個國家的951個研究中心共同參與（包括中國）共入選18113例房顫患者研究時間：2005.12－2009.3研究結果首先在2009年的歐洲心臟病學會年會上公布，同年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表RELY:RomizedEvaluationofLongtermAnticoagulantTherapY長期抗凝治療的隨機評

9、估泰畢全150mg較華法林降低卒中或全身性栓塞風險達35%bid=每日兩次NI=非劣效性RR=相對危險度RRR=相對危險降幅Sup=優(yōu)效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累積危險比0.00華法林泰畢全110mgbid泰畢全150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P0.001(NI)P

10、0.001(Sup)1.ConnollySJetal.NEnglJMed.2009361:1139–51.2.ConnollySJetal.NEnglJMed.2010363:1875–6.2013美國急性缺血性腦卒中早期管理指南：AdoseescalationstudyofargatrobanalsoadirectthrombininhibitfoundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreas

11、emtalitytheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperitoheparininreducingmtalityimprovingoutcomesaft

12、erstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousintraarterialfibrinolysiswasalsorepted聯(lián)合抗栓治療急性腦梗60例分析30（阿斯匹林阿加曲班依達拉奉）（阿斯匹林三七總苷依達拉奉）治療組(n=60)對照組(n=60)發(fā)病48h內急性腦梗死120例觀察：NIHSS、凝血功能、90

13、天mRS等。7d90d人口統(tǒng)計學和臨床資料比較31注：?P0.05治療組和對照組年齡，血壓無明顯統(tǒng)計學差異。兩組病人凝血功能比較32圖2對照組治療前和治療7d后凝血指標對比注：對照組治療7d后凝血指標絕對值略有延長，但無統(tǒng)計學意義（P0.05）。圖1治療組阿加曲班治療前和治療后凝血指標對比注：治療組TT延長最明顯（P0.05），#治療組APTT延長比較明顯（P0.05）。用藥前后NIHSS和mRS評分比較33注：治療組和對照組NIHSS

14、評分和mRS評分有統(tǒng)計學差異。?P0.0534早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板35治療前左大腦中動脈及頸內動脈不顯影治療后左大腦中動脈及頸內動脈顯影良好女性，72歲。因突發(fā)言語不能伴右側肢體無力2小時入院，病人拒絕溶栓。36中國自己的藥丹參(丹參酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素……脈絡寧疏血通醒腦靜腦心通膠囊……單藥制劑方藥制劑植物藥有效成份的提取37由張伯禮院士指導、哈佛大學朱彥博士開展的國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項，對丹紅注射液的物質基礎和

15、作用機理進行了深入研究，現(xiàn)已有部分結果：《丹紅注射液體內抗氧化物質表征及雙標準質量控制》(2013May27(5):65563.doi:10.1002bmc.2842)劉海濤，王躍飛，OlajideOlaleye，朱彥朱彥：美國哈佛大學微生物和分子遺傳學博士，塔芙茨大學醫(yī)學院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國家重點實驗室主任和天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。張伯禮中國工程院院士物質基礎研究結果1：用DPPH分光光度

16、法測定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC5值，IC50為1:129.12mLmL（0.95mMDPPH），說明丹紅注射液具有較強的抗氧化能力。Figure1.DoseresponsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.圖1丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線結果2：1.丹紅注射液含有16種主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力強

17、弱不同，原兒茶酸＞原兒茶醛＞丹酚酸C≥咖啡酸＞丹酚酸B≥丹參素＞丹酚酸A＞迷迭香酸＞紫草酸＞維生素C＞苯丙氨酸≥羥基紅花黃色素A；胞苷、尿苷、腺苷、5羥甲基糠醛、紫丁香苷沒有明顯的清除自由基能力。2.丹紅清除DPPH自由基的能力，在0.041.00mgml濃度之間呈劑量依賴性。圖2.TLCDPPH生物自顯影法快速篩選丹紅注射液抗氧化成分.（A）DPPH顯色前TLC、（B）DPPH顯色后TLC、（C）斑點強度量化分析.不同濃度的丹紅和標準

18、品：H1.00，M0.20，L0.04mLmLmgmL.B:甲醇C:維生素C，DHI:丹紅注射液，DSI:丹參注射液，SFI:紅花注射液1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸55羥甲基糠醛6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛9羥基紅花黃色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C結果2：采用UPLCESIMSMS法對丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學成分進行研究，以Vc為陽性對照，16個成分中

19、10個成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。圖3MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清給藥后血清中成分：6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C圖4十批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個抗氧化成分總含量之間的相關性分析結果3：采用UPLCUV法對丹紅注射液進行定量分析，結果10批丹紅注射液的總抗氧化

20、能力與10個關鍵定量指標成分的總含量之間存在良好的相關性。結論：丹紅注射液含有16種主要抗氧化成分，其中10種成分為體內發(fā)揮藥理作用的重要物質基礎，且其作為關鍵定量指標在控制批次間一致性和有效性方面發(fā)揮重要作用。丹紅注射液30888例安全集中監(jiān)測結果發(fā)表于國外SCI雜志：《EvidenceBasedComplementaryAlternativeMedicine》Volume2015小結心源性卒中預防和治療刻不容緩，亟需新型抗凝藥物以取