無源植入醫(yī)療器械注冊申報常見問題(講話稿)

1、今天我去教小朋友象棋，這是我人生中給別人上的第一堂課，心中充滿了緊張感與興奮感?！　　　『⒆觽兌己芄浴⒑苷J真，學得很快，短短一節(jié)課下來，基本上懂得了象棋基本規(guī)則，很我們打成了一片。在我人生的第一次教師經歷中，我看到這些孩子們正處于成長的懵懂期，調皮、好動、想象力豐富，但理解力有限。照顧這些孩子，不僅需要豐富的經驗、了解孩子的心理，更重要的是對孩子要有無限的愛，否則，還真容易被孩子的不聽話、叫叫嚷嚷給氣壞呢！　　　　如果沒有愛心，

2、小學生教學工作可能根本干不下去。我在學校里觀察發(fā)現(xiàn)，支教組的幾個女老師所教的孩子們非常需要老師關愛，特別是低年級的小朋友，比如要經常抱著他們，小朋友也特別喜歡我們的幾位三下鄉(xiāng)支教組的小女老師，因為總是親近，可能鼻涕、眼淚就都蹭到老師的衣服上了，這是很正常且會經常發(fā)生的事。這就是孩子，他們需要我們們給予他們更多的呵護，更多的愛！　　　　還有就是教學工作是非常辛苦的，一整節(jié)課都得目不轉睛地跟著孩子，必須勤勤懇懇、任勞任怨。小孩子很多事情

3、需要老師幫助才能完成，比如說這里的象棋規(guī)則不懂，需要老師講解，那里兩個小朋友下棋下著下著就吵起來了?！抡n時間還,無源植入產品注冊申報資料,基本要求及常見問題分析,唐曉奇,2012年10月10日,主要內容,Ø 法規(guī)、技術文件介紹Ø 注冊文件及編制要求,法規(guī)、技術文件介紹,? 法規(guī),中華人民共和國國務院令,《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（第276號）》,? 規(guī)章,國家食品藥品監(jiān)督管理局令,如局令第16號、第5號

4、、第10號。,? 規(guī)范性文件,SFDA網(wǎng)站和審評中心網(wǎng)站發(fā)布，如“關于…的通告”，如國食藥監(jiān)械[2008]409號、國食藥監(jiān)械[2007]345號。,üüü,標 準國家標準、行業(yè)標準、國際標準指導原則 《無源植入性醫(yī)療器械注冊資料撰寫指導原則》 《動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則》

5、 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》 《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》其他參考文件 技術審評中心官方網(wǎng)站 www.cmde.org.cn,注冊文件及編制要求,1.2.3.4.5.6.,境內醫(yī)療器械注冊申請表醫(yī)療器械生產資格證明產品技術報告安全風險分析報告產品標準及說明產品性能自測報告,7.8.9.10.

6、11.12.,產品注冊檢測報告醫(yī)療器械臨床資料說明書質量體系考核報告材料真實性自我保證聲明其他,境內三類首次注冊申報資料,注冊文件要求：,一、注冊申請表二、產品技術資料三、風險分析報告四、適用的標準五、注冊檢驗六、說明書七、臨床評價資料八、其他文件,一、注冊申請表（境內）,1、產品名稱2、產品類別,3、注冊單元的劃分4、規(guī)格型號,5、產品性能、結構及組成6、產品適用范圍,7、其他應注意的問題,

7、1、產品名稱,※ 命名原則,國食藥監(jiān)械[2006]90號文-關于對《醫(yī)療器械產品命名原則》,※ 國行標、分類目錄,※ 避免中英文混用、原材料、技術性、,及宣傳性詞語,2、管理類別,uuu,醫(yī)療器械分類目錄醫(yī)療器械分類界定醫(yī)療器械分類規(guī)則（局令第15號）,｛胸腔心血管外科用鉗（II類）,外科用鉗,產品分類舉例,1）按醫(yī)療器械分類目錄,基礎外科用鉗(I類）,心內膜心肌活組織鉗、心房

8、側壁鉗等,普通止血鉗、小血管止血鉗、組織鉗,2）參考分類界定,分類界定：國食藥監(jiān)械[2005]118號,套管針 ：內窺鏡配套用手術器械，用于插入氣腹穿刺后,腹腔鏡用穿刺器：,的孔，作為腹腔鏡或手術器械的通道?！?按II類管理。若同一產品不同的分類界定中類別不同，則按照最,新的分類界定確定產品類別。,3）按醫(yī)療器械分類判定表分類例：申報產品為一次性無菌外科器械：,暫時使用(﹤24h)短期/長期使用(2

9、4h-30d)/＞30d,皮膚/腔道→I類創(chuàng)傷/組織→II類血液循環(huán)/中樞→III類皮膚/腔道→II類創(chuàng)傷/組織→III類,血液循環(huán)/中樞→III類,3、注冊單元的劃分,Ø首次注冊 原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)。Ø重新注冊 增加規(guī)格型號的，應注意增加的型號與原注冊證中的產品是否為同一注冊單元。,,4、規(guī)格型號,Ø 避免用如“1-9”、“系列”

10、等模糊表述方式。,e.g. A型1-9、B型1-9、C型1-9…,X系列、XX系列…,Ø 型號+規(guī)格,e.g. 一次性使用輸注泵,CBI：100ml、150ml、200mlCBI+ PCA：100ml、200ml,Ø 輸液器、注射器等，若帶針，應同時說明針的規(guī)格,5、產品性能、結構及組成（1）結構、組成,ØØØ,應包括所有組成部件組件名稱應規(guī)范主要原材料,（

11、2）產品性能 說明產品重要的技術參數(shù)，如輸液器藥液過濾膜的標稱孔徑、輸注泵的給液參數(shù) 。,,舉例：,1）一次性使用輸液器 帶針,產品由瓶塞穿刺器、進氣器件、空氣過濾器、軟管、滴斗、滴管、流量調節(jié)器、藥液過濾器、藥液注射件、靜脈輸液針、護套組成。,主要原材料為聚氯乙烯（PVC）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）、聚丙烯（PP）、天然橡膠、不銹鋼(OCr18Ni9)。,2）一 次性使用無 菌注射 器,本

12、產品由外套、芯桿、按手、活塞和注射針組成。,6、適用范圍,ØØ,原則上以有統(tǒng)計學意義的臨床研究結果為依據(jù)，不能隨意擴大適用范圍。若增加適應癥需要提交相應的支持資料。有國標或行標的產品，建議參照國、行標制定。,※ 內容應具體明確、表述應規(guī)范,7、其他應注意的問題,1）生產企業(yè)名稱、注冊地址、生產地址,2）產品名稱、規(guī)格型號、結構組成、適用范圍,應與產品標準、說明書一致。,3）申請人-聯(lián)系方

13、式！！,與生產資質證明文件、質量體系考核報告一致.,二、產品技術報告,國內外同類產品動態(tài)分析產品分類依據(jù)產品名稱確定依據(jù)產品材料特性、材料生物相容性產品作用原理、預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間產品性能、結構（相應圖示）與組成產品生產加工過程和關鍵工藝、添加劑滅菌相關信息產品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)產品使用壽命的研究資料,建 議：,以列表形式給出,1 與已上市產品比較參照

14、對象： 本企業(yè)或其他企業(yè)已上市同類產品比較內容： 產品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期等比較結果： 相同、相似、不同,ü 申報產品名稱及名稱確定的依據(jù) ü 產品分類依據(jù)ü 預期用途ü 產品特點ü 使用說明,2 產品描述,,產品預期與人接觸的部位或組織、接觸方式、作用時間（包括多量次

15、的積累時間）；預期的最長接觸時間的確定依據(jù)及相關研究資料；注明是否可降解材料，降解周期和降解產物。作用機理應包括產品整體及各部分的作用原理及說明。,3 產品的作用原理,ü化學名稱ü化學結構式/分子式ü分子量分布ü商品名/材料代號ü組成比例,ü供應商名稱ü符合的標準ü原材料評價ü原材料應用信息,uu,說明

16、原材料的選擇依據(jù)及其來源。（外購有醫(yī)療器械注冊證的組件，提交注冊證復印件.）產品性能、結構與組成,u,產品所有組成的基本信息,4 結構與組成,生產工藝過程（流程圖）及其確定的依據(jù),質量控制標準及其可靠性論證※,確認關鍵工藝點※,確認生產工藝的穩(wěn)定性,5 生產工藝,u 原材料的質量控制標準及驗證報告,30,對原材料的質量控制,? 參考國標、行標? 企業(yè)標準,驗證報告,原材料供應商/有資質的檢測機構,ü 所

17、用原材料有國行標的,按照國行標檢測；,ü 原材料執(zhí)行企業(yè)標準的，檢測項目一般應包括物理機,械、化學、生物學性能。,生產工藝應注意的問題：,生產工藝中應用的添加劑，如增塑劑、溶劑等，應說明其質量控制標準并另外以附件形式提交其安全性評價資料。,生產工藝應注意的問題：,? 輸液管路、體外循環(huán)管路中的增塑劑,? 血液灌流器吸附劑、透析器中空纖維膜生產,過程中的溶劑、制孔劑的有機殘留物,e.g.,Ø

18、6;,國內、國際標準 ：GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169包裝材料（若為EO滅菌，建議采用透析包裝）,6 產品包裝驗證,物理、化學、毒理學特性所能提供的物理、化學和微生物屏障保護與產品的適應性與成型和密封過程的適應性與使用時的要求（如無菌開啟）的適應性與標簽系統(tǒng)的適應性與貯存運輸過程的適合性,產品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應通過GB18278、GB18

19、279或 GB18280,確認并進行常規(guī)控制。,無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過程的選擇應考慮：產品與滅菌過程的適應性；,包裝材料與滅菌過程的適應性。,7 產品滅菌驗證,加速老化,首次ASTM F1980,參數(shù) 計算公式,老化溫度 老化時間,產品型號,產品性能檢測報告,等同時間實時老化 重新,留樣產品型號、批號,樣品儲存環(huán)境條件,檢測日期,產品性能檢測報告,8

20、 產品穩(wěn)定性驗證,9、產品性能要求,,Ø 國標、行標Ø 產品特殊性能Ø 闡述保證產品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。,,Ø 臨床前的動物試驗資料。Ø 若為含藥器械，還需要依據(jù)《含藥醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》提供相關技術資料。Ø 若為動物源性醫(yī)療器械器械，還需要依據(jù)《動物源性醫(yī)療器

21、械產品注冊申報資料指導原則》提供相關技術資料。,10、其它要求,技術資料發(fā)補常見問題:,1、原材料及驗證,2、 產品工作原理描述過于簡單。3、 有效期驗證報告不規(guī)范,4、 添加劑（增塑劑、溶劑）的安全性評價資料,缺如或不充分,三、安全風險分析報告,? 行業(yè)標準,YY0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》YY0771《動物源性醫(yī)療器械 第1部分： 風險管理的應用 》,? 風險分析報告,首次注冊：上市前風險管理過程,重新

22、注冊：上市后生產和生產后風險管理活動總結,,其他環(huán)節(jié),üüü,風險評價控制措施剩余風險評價,? 報告應包括的項目ü 可能影響產品安全性的特征問題清單（YY0316附錄C）原材料生產加工過程ü 產品有關危害的清單 包裝、滅菌、運輸、貯存使用過程、 錯誤使用,四、注冊產品標準? 直接引用國標、行標采

23、標聲明對規(guī)格型號劃分的說明,?,產品標準,在國標、行標基礎上制定無相關的國標、行標，根據(jù)產品性能特點制定,? 制定產品標準參考文件Ø 《醫(yī)療器械注冊產品標準編寫規(guī)范》（國藥監(jiān)械[2002]407號 ）,ØØ,GB/T1.1 標準化工作導則 第1部分：標準的結構和編寫規(guī)則GB/T1.2 標準化工作導則 第2部分：標準中,規(guī)范性技術要素內容的確定方法,注冊

24、產品標準(正文）內容,1、范圍,2、規(guī)范性引用文件3、分類和分類標記4、規(guī)格型號,5、結構組成（包括產品原材料）,6、性能要求（物理機械性能、化學性能、生物學性能）7、標志和使用說明書8、包裝、運輸和儲存9、滅菌方法和有效期,產品標準編制說明內容Ø 與人體接觸材料的說明Ø 引用或參照的相關標準和資料Ø 管理類別確定的依據(jù)Ø 產品概述及

25、主要技術條款確定的依據(jù),ØØ,產品性能自測報告其他需要說明的問題,,產品標準常見發(fā)補問題：1、產品適用范圍不具體；或與申請表、說明書中不一致，甚至矛盾； 2、未按要求引用現(xiàn)行有效的國家/行業(yè)標準，或引用標準不全面。3、在“分類”章節(jié)：未明確產品各組成部分材料清單，僅列出產品主要組成材料； 無產品結構圖示（不同結構產品應分別提供，應在圖示中注明產品各部分名稱）。未明確不同型號產品間的

26、異同（結構形狀、材料、功能原理等，可利用表格形式進行描述）原材料名稱不規(guī)范。應使用規(guī)范、統(tǒng)一的用語，應注明材料的牌號或商品名，必要時應注明分子式及分子量。,,4、 在“技術要求”章節(jié) 1）、應根據(jù)產品預期用途制訂涉及產品安全性和有效性技術要求，技術要求應規(guī)定出明確的接受標準，以及相應的驗證方法。 常見問題舉例： ? 細胞毒性試驗未明確具體試驗方法和判定標準。 ? 刺激試驗未明確具體試驗方法。未根據(jù)GB/T

27、 16886.3-2008的要求規(guī)定遺傳毒性試驗項目。進行刺激試驗和急性全身毒性試驗時，未按要求選用極性和非極性溶劑作為介質進行浸提。,,2）、性能指標的制定缺乏合理性，技術要求不完全， 與國、行標要求同項目而臨界數(shù)值不同；如：可吸收螺釘：擰入過程中主要受力為扭轉力， 而標準中僅規(guī)定了拉伸強度和彎曲強度的控制指標，未規(guī)定扭轉強度（扭距）的控制指標和檢測方法。3）、未根據(jù)產品特性規(guī)定適用的性能要求，常見問題舉例：? 可降解材料缺乏

28、對產品材料定性、分子量/特性粘數(shù)、分子量分布和旋光度等要求；材料分子量范圍過于寬泛，缺乏合理性。? 缺乏對動物源/同種異體產品免疫原性的控制要求和試驗方法。生產過程中使用的試劑殘留的控制標準。支架的顯微結構、抗擠壓性能和軸向回縮性能等項目，因與產品的安全有效性密切相關，需在標準中進行要求。,,4） 無論是否申請生物相容性試驗豁免，都需要根據(jù)GB/T 16886系列標準的要求，規(guī)定生物學評價項目；5）、對于說明書等資料中宣稱的性

29、能，未在產品標準中規(guī)定相應的技術要求而缺乏有力支持，舉例如下：? 說明書描述骨蠟可降解后排出體外，而在標準中未規(guī)定降解試驗要求從而缺乏數(shù)據(jù)支持；? 說明書顯示產品在使用過程中需進行拉拽，標準中未規(guī)定產品的斷裂力要求；,,6、化學性能、生物學性能試驗方法；7、標志、說明書的規(guī)定；8、未明確滅菌方式、有效期限；9、在“編制說明”部分 ? 未提供性能指標的制定依據(jù)（或提供相關支持性資料）。對于國家/行業(yè)標準中的不適用項目，未

30、明確不適用的理由和依據(jù)（或提供相關支持性資料）。對于申請豁免生物學試驗的產品，未明確申請豁免的相關依據(jù)；對于重新注冊產品，未提供生物學評價標準及方法相對于原標準的修訂情況。,,常見問題解析：（1）產品的適用范圍與申請表、說明書中不一致，甚至矛盾。（一致性） 建議：產品的適用范圍必須在申請表、注冊標準、說明書等資料中保持一致。（2）注冊標準中包含諸多與申報產品無關的信息，如包含根本就未引用的標準、非申報產品所用材料

31、、不適用申報產品的性能及試驗方法、非申報產品的結構圖等。（針對性） 建議：建議僅針對本次申報產品編制注冊產品標準，該標準僅包含本次申報產品相關的信息，與其無關的信息全部刪除。,,（3）規(guī)范性引用文件中引用的標準已經廢止、標準名稱書寫不完整或錯誤、引用無關標準。（引用文件） 舉例1：GB/T4340.1-1999，應修改為GB/T 4340.1-2009； 舉例2：GB 4234寫成GB/T

32、4234（強制性標準寫為推薦性標準）； 舉例3：“YY /T 0508 外固定支架專用要求”，寫為 “YY /T 0508支架專業(yè)要求”。 建議：1）引用文件必須為注冊標準中實際引用標準或要求； 2）需引用最新版本的標準； 3）需正確書寫標準標號，不能把GB寫為YY， YY寫為YY/T； 4）標

33、準的名稱應該寫全稱，不能簡寫。（4）標準性能要求制定對象為原材料，而非所申報的最終醫(yī)療 器械產品，如不銹鋼原材料的××性能為×××等。 建議“注冊標準為醫(yī)療器械注冊產品標準，性能要求應針對最終申報產品，不能為原材料。,,（5）材料：材料表述不具體、未明確符合的標準，或材料牌號與申報產品沒有唯一性，不能一一對應。 舉例：“椎間融合器采用不銹鋼、鈦合金或PEE

34、K材料制成”。 解析： 沒有明確具體的材料牌號；沒有明確符合的標準；產品與所用的材料無法一一對應。 建議1：具體明確所有申報產品與人體接觸部分的材料牌號及符合標準（必須相對應）。 建議2：若選用原材料為手術工具/外科植入物國際、國家或行業(yè)標準規(guī)定的材料（詳見YY0341-2009附錄），請在產品標準第四項技術性能要求中明確材料牌號和/或組分； 建議3：若非上述材料，請明確材料牌號和/或組

35、分以及所引用標準，在產品標準中需要對生物性評價做出要求，并提供相應的評價性資料。,,（6）尺寸及公差：不規(guī)定產品的重要尺寸及公差、規(guī)定的尺寸公差不合理。 舉例1：股骨柄的錐度部分不規(guī)定其直徑、錐度、圓度、直線度及其相應的公差； 舉例2：接骨板長度2～300，不明確具體間隔； 舉例3：金屬髓內釘長度30～460，間隔為0.1mm，尺寸公差為±1mm。 建議1：產品關

36、鍵尺寸及公差需要明確標注，并需明確具體的測量位置； 建議2：若產品的尺寸為范圍，需要明確實際的合理的間隔范圍； 建議3：產品的間隔不能大于公差帶的范圍，否則無法區(qū)分不同規(guī)格產品,,（7）結構示意圖：不能真實反映產品的關鍵結構特點；不能與申報產品對應；不表示各組件的名稱；不表示圖中字母的含義；對圖片中其他語言不翻譯；不提供組合結構示意圖；圖形不清晰；不標注檢測尺寸的檢測位置。建議1：需提供所有類型產品的

37、結構圖；建議2：要求圖片清晰建議3：能夠充分表達產品的結構特點建議5：字符需明確表達的含義建議6：圖片名稱應與申報產品一致,,（8）生物學性能：對非豁免生物學材料制成的產品未規(guī)定生物學試驗及方法；對經過陽極化處理的產品未規(guī)定生物學；規(guī)定的生物學性能項目不完整；生物學性能表述不準確；未采用最新標準制定生物學性能；制定試驗方法過于簡單，且與性能要求不一致。 舉例： 1）PEEK材料椎間融合器，不規(guī)定生物學性能；

38、 2）經過陽極化處理的產品，不規(guī)定生物學性能； 3）“髖關節(jié)假體的骨植入試驗，陰性”。 4）遺傳毒性：Ames試驗、微核試驗、染色體畸變 5）細胞毒性試驗方法，參照GB/T16886.5。 建議：1）對YY0341-2009附錄A中未列出的材料制的成植入 物，需按照GB/T168

39、86.1-2011規(guī)定相應的生物學要求；,,2）按照GB/T16886.1-2011規(guī)定，骨科植物類產品的生物學要求有細胞毒性、刺激/皮內反應、遲發(fā)型超敏、遺傳毒性、骨植入試驗、全身毒性（急性）、亞慢性毒性（亞急性）共七項。3）遺傳毒性，依據(jù)GB/T 16886.3-2008標準的規(guī)定，需要做Ames 試驗（細菌基因突變試驗 OECD471）、哺乳動物細胞基因突變試驗（OECD476 ）、染色體畸變試驗：（哺乳動物誘裂性試驗OECD4

40、73）或只做OECD471和OECD476。4）試驗方法：應該詳細明確試驗方法，其中包括浸提液制備方法、浸提介質、試驗結果的判定指標和依據(jù)。 建議：細胞毒性等級評價應明確是按照GB/T14233.2-2005還是按照GB/T 16886.5-2003,,（9）編制說明：未明確產品的分類依據(jù)、不說明性能達不到相關要求的原因、未明確豁免生物學的理由和依據(jù)、未說明申請產品的不適用相關某些行業(yè)標準的理由。

41、 舉例：1）申報產品應該明確分類依據(jù)（分類規(guī)則、分類界定通知）。 2）含有燒結涂層的股骨柄力學性能下降、顯微組織粗化，但沒有相關性能下降的說明和產品仍然滿足臨床使用的依據(jù)。 3）直形部分長度大于50mm金屬接骨板不規(guī)定彎曲強度或等效彎曲剛度，沒有任何原因解釋。 4）對于申請豁免生物學和依據(jù)。性能的產品，未明確豁免的理由。

42、 5）編制說明內容與標準其他部分內容相矛盾或不一致。,,建議：1）編制說明中應該明確產品分類的依據(jù)、某項性能不適用的理由和依據(jù)、豁免生物學檢測的要求和依據(jù)、性能達不到相關標準的解釋說明等需要重點說明的問題。 2）對于申請豁免生物學的檢測的產品，需明確豁免的理由和依據(jù)； 3）對于直形部分長度大于50mm金屬接骨板，因孔間距太小、孔數(shù)太少、最外側孔離邊緣舉例太小等原因不符合YY0342檢測條件的，需要

43、說明原因。 4）對于燒結等特殊工藝導致產品性能下降，不能滿足相關標準要求的，需要說明原因、補充的性能要求、滿足臨床使用的依據(jù)。 5）編制說明作為標準的一部分，與注冊標準的部分同樣重要，應保持與其他部分的說明一致。,,（10）其他：Ø通過不確定的模糊表達增加申請產品的規(guī)格型號Ø性能要求制定沒有合理依據(jù)Ø試驗方法隨意書寫Ø不參照相關標準制定關

44、鍵性能Ø語句表達不清楚Ø常識性錯誤 舉例：1）標準中常出現(xiàn)“特殊系列規(guī)格按照訂貨合同規(guī)定”或“由于病人和病情需要，可定制特殊規(guī)格的植入物”等字樣，擴大申報產品范圍。2）控制指標限定的范圍過大 ，如：接骨板的等效彎曲剛度為0.08~69N ·mm2、鉆頭斷裂扭矩為2000N·m（通常為0.8 N·m）；,,3）申報產品尺寸與人體正常解剖數(shù)據(jù)不相符或臨床使用狀況不一致，如鈦籠的長度為

45、200mm、椎體釘?shù)拈L度為600mm。 4）材料化學成分的試驗方法：顯微組織測定參見相關標準、材料化學成分測定相關的規(guī)定。何為相關標準？或隨意書寫試驗方法 5）不參照相關國家、行業(yè)標準制定關鍵性能，如：鈦網(wǎng)類產品不規(guī)定柔韌性、鉆頭類產品不規(guī)定斷裂扭矩、頸部強度、徑向跳動、鋒利度、切削性能；作為系統(tǒng)申報的釘板系統(tǒng)不規(guī)定接骨板與螺釘?shù)呐浜闲阅?、不?guī)定吻合器吻合后吻合處性能（最小承受壓力、密

46、封、撕裂）、超高分子量聚乙烯活動連接的金屬部件的表面粗糙度、脛骨墊厚度等等。,,,五、 注冊檢測,16號令第十一條同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。16號令第二十七條注冊單元原則上的劃分應以產品的技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)。,第六部分 注冊檢測同類產品：指基本原理、主要功能、結構、

47、材料、材質， 預期用途相同的產品。同型號：指在基本原理、主要功能、結構相同的前提下，輔助功能的原理結構相同的產品；同規(guī)格：指在基本原理、主要功能、結構相同，輔助功能的原理結構相同，主要性能的參數(shù)、指標、幾何尺寸也相同的產品；,第六部分 注冊檢測,常見問題及解析： （1）檢測產品不具有典型性和代表性。舉例：檢測產品不能涵蓋全部使用材料。 （2）檢測的產品

48、不能涵蓋所有申報產品。舉例：不銹鋼材料有00Cr18Ni14Mo3和00Cr18Ni15Mo3N兩種，只檢測其中一種。 建議1：檢測產品應當包含所申報產品中同類的典型組件、構成系統(tǒng)的功能結構單元。建議2：不同類型的產品應該分別選取典型產品進行檢測，如深螺紋螺釘和淺螺紋螺釘都要各自進行檢測；建議3：結構、預期用途完全相同但材料不同的產品也要分別進行檢測，例如，鈦合金和不銹鋼的接骨板要分別檢測。,第六部分 注冊

49、檢測,（3）注冊標準中有相應內容，但是檢測報告中對部分項目不檢測，或檢測項目不一致。 舉例：1）標準中規(guī)定了生物學性能項目，但檢測報告中無相關檢測信息，且注冊標準沒有申請豁免說明；2）注冊標準中遺傳毒性毒性規(guī)定Ames、細菌基因突變、細胞基因突變三型，而檢測報告中項目為Ames、染色體畸變試驗、微核試驗，新老標準不對應。 建議：檢測報告內容必須注冊標準中內容完全一致，如有申請豁免項目或不適用的項目需在注冊標準的編制說明中明確

50、，并提供相關的支持性資料。,（4）提供的檢測報告已經過期。舉例：1）PEEK材料的椎間融合器，提供的檢測報告出具時間與臨床試驗開始前相差兩年多。16號令申報資料附件建議：需要進行臨床試驗的醫(yī)療器械，應當提交臨床試驗開始前半年內由醫(yī)療器械檢測機構出具的檢測報告。不需要進行臨床試驗的醫(yī)療器械，應當提交注冊受理前1年內由醫(yī)療器械檢測機構出具的檢測報告。,（5）重新注冊產品申請豁免注冊檢測，但內容

51、不完全符合16號令第十四條的規(guī)定。舉例：1)重新注冊產品申請豁免注冊檢測，材料由不銹鋼變?yōu)榱蒜伜辖?，或增加了PEEK材料；或產品的結構/預期使用用途發(fā)生變化的。2）重新注冊產品申請豁免檢測，只提供了經原企業(yè)生產條件審查機構認可的檢測報告，未提供其他四項豁免條件的相關資料；,3）經原企業(yè)生產條件審查機構認可的檢測報告中，檢測項目不完整，不符合最新版本的行業(yè)標準的要求。 建議：1）重新注冊

52、產品，要申請豁免注冊檢測，需完全滿足16號令第十四條的五項規(guī)定，缺一不可；2）生產企業(yè)能夠提供經原企業(yè)生產條件審查機構認可的檢測報告中項目必須完整，不能缺項；3）不能提供非申報同類產品的認可檢測報告；4）實際采用的國標、行標等發(fā)生變化的申請產品，不屬于豁免檢測的范疇。,,,（6）檢測報告中備注，檢測產品相關信息與申報產品之間的關系未表征、或檢測報告中的信息與注冊標準中不一致。舉例：1）檢測報告中

53、備注“生物學認可×××報告，兩種材料之間的一致性未表征”。2）檢測報告中接骨板孔直徑尺寸公差為-0.15～0，而標準中為±0.2。3）企業(yè)修標重新檢測后，第一次的檢測結果不符合修改后的注冊標準要求。,建議：1）檢測報告中信息必須保持與注冊標準中完全一致； 2）所有實際檢測結果必須符合注冊產品標準； 3）提供預檢測機構提供

54、的標準預評價表和經檢測機構復核的注冊產品標準。,六、說明書,? 符合國家食品藥品監(jiān)督管理局10號令,? 符合相關國、行標中的要求,基本要求,,說明書主要內容,1.2.3.,產品名稱規(guī)格型號結構性能,（商品名、英文名）與申請表、標準內容一致,4.5.6.7.8.,適用范圍使用方法注意事項禁忌癥所用符號、圖形的解釋說明：可含無菌、無熱原、滅菌,方式、一次性等9. 標

55、準編號、生產許可證編號（境內）、注冊證編號10.生產企業(yè)及地址、售后服務單位及聯(lián)系方式,說明書常見發(fā)補問題：,宣稱的性能缺乏充分的數(shù)據(jù)支持，使用絕對用語和宣傳用語（無毒、安全）產品的適用范圍內容與申請表、上市批件、臨床試驗資料等申報資料中不一致；說明書中不包含產品的主要性能、結構、特征；或對產品基本信息非常簡單；例如產品由不銹鋼制成。 警示信息（增塑劑、藥物相容性、過敏者、特殊人群）與原說明書相比較，刪除了部分禁忌癥、注意

56、事項等內容； 或適用范圍、禁忌癥表達不清楚，翻譯不準確，用詞口語化、詞不達意； 對適用者資質的要求未提供完整說明書，如：產品使用后的處置情況，建議的臨床最長使用時間，產品有效期。,,常見問題解析：（1）說明書中缺少（局10號令）第七條中的規(guī)定的相關內容，如產品型號、標準編號、生產企業(yè)地址/售后服務單位及聯(lián)系方式等。建議：（局10號令）第七條中的規(guī)定說明書中至少應該包含產品名稱、型號、規(guī)格、生產企業(yè)名稱、注冊地址、生產地、聯(lián)系方

57、式及售后單位、醫(yī)療器械生產企業(yè)許可證編號、醫(yī)療器械注冊證書編號、產品標準編號、產品性能、結構、適用范圍、禁忌癥等內容。,,（2）說明書中不包含產品的主要性能、結構、特征；或對產品基本信息非常簡單；例如產品由不銹鋼制成。建議：產品的主要性能、結構、特征應該明確申報產品的所有組成單元、材料及符合標準、主要結構、表面狀況、交付狀態(tài)等主要信息。（3）產品的適用范圍內容與申請表、上市批件、臨床試驗資料等申報資料中不一致；如上市批件中限定“

58、椎間融合器”只能用于腰椎，而申請人擴大使用范圍為整個脊柱。建議：產品的適用范圍必須與說明書、申請表、注冊產品標準、上市批件等申報資料中保持完全一致。,,4）適用范圍、禁忌癥表達不清楚，翻譯不準確，用詞口語化、詞不達意；如，“鋼板用于大骨頭連接”、“穿刺”翻譯為“打孔”、禁忌癥為未知等等。建議：所有內容必須與原文說明書保持一致，并且翻譯準確，表達清楚、用詞專業(yè)。（5）與原說明書相比較，刪除了部分禁忌癥、注意事項等內容；如與原說

59、明書相比較，中文說明書中刪除部分禁忌癥、并發(fā)癥、注意事項、潛在的不良事件、核磁檢查情況等。建議：產品的禁忌癥與產品的使用范圍有著密切的關系，并且對產品的安全有效使用極其重要，因此，所有說明書中信息應與原文說明書保持一致。,,（6）沒有明確植入物的取出時間或對其描述不規(guī)范，如“髓內釘?shù)闹踩肫谙逓闊o限期”等。建議：應該合理的確定植入物的取出時間，并有相應的支持性資料，上述對髓內釘植入時間的描述過于絕對，建議具體明確。（7）沒有明確產品

60、的交付狀態(tài)及相關信息、或表述含糊不親。建議：說明書中必須明確產品的交付狀態(tài)，滅菌包裝或非滅菌包裝。對于滅菌包裝的產品應該明確滅菌劑量、滅菌方式、滅菌有效期等信息；對于非滅菌包裝的產品應該提供推薦的滅菌方式、方法及產品的耐受性。,,（8）提供說明書為“通用說明書”，包含非本次申報產品，并且對本次申報產品的使用說明與非本次申報產品的范圍混在一起，無法辨別。舉例：1）鑒于注冊產品標準及檢測報告中均不包含TC-PLUSTM Revisi

61、on Solution 栓塞/螺釘，請在使用說明書中予以刪除。建議：制定本次申報產品的專用說明書，如果提供“大說明書”，其中內容應清晰明確本次申報產品名稱、使用范圍、禁忌癥，不能與非本次申報產品的信息混淆。,,（9）不提供進口產品的原文說明書/或提供的僅為說明書信息的復印件等等。建議：需提供內容經過境外醫(yī)療器械主管部門審批過的印刷版產品說明書，并且中文說明書的內容與其保持一致。（10）說明書中未對各種標識代表含義進行解釋說

62、明，如生產日期、滅菌方式、一次使用等等。建議：對所有標識表示含義必須明確。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,七、臨床評價資料,臨床評價資料,臨床試驗資料,其他評價資料,文獻報告,臨床數(shù)據(jù),1、臨床試驗資料,法規(guī)：局令第16號《 醫(yī)療器械注冊管理辦法》附件12 局令第5號《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》,需提交的文件：,1） 臨床試驗方案※2） 倫理委員會批件,3） 分中心臨床試驗報告※,4） 統(tǒng)計分析

63、總報告（多中心）,,臨床試驗方案,基本要求：,多中心采用同一方案,內容符合5號令相關要求,基本要求：,臨床試驗報告,多中心臨床試驗統(tǒng)計分析總報告,分中心臨床試驗報告,2、其他評價資料,Ø 文獻報告,Ø 臨床數(shù)據(jù),產品在境外上市后的臨床使用情況抱怨、召回情況不良事件情況,產品相關的文獻資料同類產品的臨床文獻,建議：1） 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療

64、效評價標準。2）臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。3）為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照。,4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。5）試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗

65、。6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。,常見問題：（1）部分高風險的三類境內、外產品未提供相應的臨床試驗資料。（2）臨床資料中的產品的材料、適用范圍、禁忌癥與申請產表、說明書、上市批件等資料中不一致。（3）臨床資料方案和臨床試驗報告中內容不對應。（4）臨床試驗方案問題。（5）臨床試驗報告問題。,臨床試驗方案問題：1、樣本量的確定依據(jù)不充分，未按照主要評價性指標，缺乏檢驗假設2、各參數(shù)的確定沒有相關依據(jù)；未明確

66、主要評價指標、次要評價指標及其相關依據(jù)。3、臨床評價標準的確定缺乏依據(jù)，應采用醫(yī)學界公認的評價標準；評價指標不具體4、進行樣本量確定時，缺乏對非劣效界值（δ)的確定依據(jù)。5、臨床隨訪時間的確定依據(jù)不充分，一般應根據(jù)臨床并發(fā)癥易發(fā)生時間進行選擇6、多中心臨床試驗所執(zhí)行的方案不一致；,臨床試驗報告：1、與臨床試驗方案中規(guī)定內容缺乏一致性；2、未明確試驗產品型號規(guī)格；3、缺乏對隨訪脫落病例原因分析；4、未對臨床試驗中發(fā)生的不

67、良事件進行詳實記錄，原因分析，缺乏對處理方式及處理結果評價；5、境外產品未提交充分的、原產國醫(yī)療器械主管部門批準該產品上市時的臨床資料；6、境外產品臨床資料內容混亂，缺乏針對性。,,建議：1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)、各病例的隨訪時間； 試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。 2）臨床適用范圍/

68、適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。 3） 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。 4） 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。 5）臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對所采取的措施應予以明確。

69、,八、其他文件,醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細則,醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則,無源外科植入物需要提供醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范檢查結果通知書,第十七 部分 產品性能自測報告,首次境內三類產品Ø規(guī)定的出廠檢測項目Ø主檢人或者主檢負責人、審核人簽字Ø執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準的，生產企業(yè)應當補充自定的出廠檢測項目139